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n-3多不饱和脂肪酸通过内源性大麻素系统改善非酒精性脂肪性肝

病的效果及机制研究

摘要

研究显示，海洋长链n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）能显著改善非酒精性脂肪性

肝病（NAFLD），但机制尚不清楚。内源性大麻素系统在调节能量代谢、脂质分解

方面发挥重要作用。本文通过人群研究并结合动物实验，探明n-3PUFA是否通过

内源性大麻素系统改善NAFLD，并阐明其机制。

①人群研究：通过病例-对照研究试验设计，纳入74名NAFLD患者和74名健

康志愿者，收集血清样本，气相色谱检测红细胞膜脂肪酸组成，利用靶向超高效液

相色谱-四极杆-飞行时间质谱联用仪（UPLC-Q-TOF-MS）测定血清内源性大麻素

配体含量。研究显示，NAFLD患者大麻素配体高于健康人群；关联分析显示，高

含量花生四烯酸甘油（AEA）与n-3PUFA组成呈显著负相关，提示n-3PUFA含量

可能影响循环内源性大麻素配体浓度。利用随机对照-双盲试验，将NAFLD患者随

机分为n-3PUFA组（二十碳五烯酸（EPA,20:5n-3）和二十二碳六烯酸（DHA,

22:6n-3），共2.34g/d）和玉米油组（CO）（3g/d）。开展为期90天的临床干预试验，

并在基线和终点分别采集血液样本。结果显示，n-3PUFA干预显著提高了红细胞膜

磷脂DHA、EPA和二十二碳五烯酸（DPA,22:5n-3）的组成，降低血清丙氨酸转氨

酶（ALT）和甘油三酯（TAG）等NAFLD的生物标志物浓度，并显著降低血清2-

花生四烯酰甘油（2-AG）和AEA浓度。上述结果证实了n-3PUFA通过内源性大麻

素系统调节NAFLD。

②动物实验一：基于内源性大麻素系统，探究不同形式n-3PUFA，即磷虾油、

DHA/EPA磷脂（PL）和EPA/DHA（TAG）改善NAFLD的效果及机制。利用高脂

和高胆固醇饲料（HFD）构建NAFLD小鼠模型，小鼠呈现体重增加、血脂异常、

胰岛素抵抗和肝脂肪变性的现象；干预9周后，与DHA/EPA-PL和EPA/DHA-TAG

组相比，磷虾油干预显著减少脂肪细胞肥大和肝脏脂肪变性。与HFD组相比，磷

虾油干预显著降低血清中ALT、天冬氨酸转氨酶浓度和低密度脂蛋白胆固醇水平。

n-3PUFA干预通过降低血清中循环AEA和2-AG的浓度，抑制脂肪组织CB1蛋白

的表达并提高脂联素的表达水平。靶向脂质组学分析表明，提高脂联素表达水平抑

制肝脏神经酰胺蓄积，进一步抑制脂质合成和激活脂肪酸β-氧化关键蛋白表达水平，

抑制肝脏TAG沉积，从而改善NAFLD。

③动物实验二：为进一步探明EPA和DHA单体改善NAFLD差异，高脂高胆固醇

饲料构建NAFLD模型，研究EPA和DHA干预对NAFLD的改善效果。形态学分析

显示，与EPA组相比，DHA干预显著缓解肝脏脂质沉积和肝脏脂质变性。与HFD

组相比，DHA干预显著降低了血清2-AG浓度，下调脂肪组织CB1蛋白表达水平。

靶向神经酰胺脂质组学分析进一步证实，内源性大麻素信号受抑制致使肝脏C16:0-

神经酰胺含量降低，减少肝脏脂肪酸合成和促进脂肪酸β-氧化关键蛋白表达水平，

进而抑制肝脏脂质沉积，改善NAFLD。

综上所述，人群研究表明n-3PUFA通过调控内源性大麻素系统改善NAFLD。

在动物实验中证明其机制，补充n-3PUFA降低磷脂膜中的花生四烯酸，从而减少

内源性大麻素配体的释放，使脂肪组织的CB1表达降低，促进脂联素生成与释放，

从而减少肝脏中神经酰胺的含量，降低肝脏甘油三酯积累，改善NAFLD。结果表

明，通过调节CB1/脂联素/神经酰胺途径，磷虾油干预效果最佳，单体DHA干预效

果优于EPA。

硕士研究生：陈妍芳（公共卫生专业）

指导老师：郭晓飞（副教授）

关键词：n-3多不饱和脂肪酸；内源性大麻素系统；脂联素；神经酰胺；非酒精性

脂肪性肝病

Effectandmechanismofn-3polyunsaturatedfattyacidsonnon-

alcoho