食品毒理学(致突变).ppt

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第四节机体对致突变作用的影响DNA执行高保真的复制修复DNA损伤损伤耐受机制:是指DNA遗传可绕过那些阻止DNA复制的DNA损伤机制修复机制：直接修复和切除修复遗传信息代代相传，并且高度保真DNA损伤不仅可因外源性因素所致，也可因内源性因素所致不同类型DNA损伤通过不同的DNA修复途径修复1DNA损伤修复的一般特点2不同类型DNA损伤修复速度是不同的DNA损伤修复机制有些是基本的，有些是可诱导的DNA损伤修复功能存在物种和个体差异一、DNA损伤的修复*21光复活（photoreactivation)：修复紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体，广泛存在原核和真核生物体内“适应性”反应：主要是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)修复鸟嘌呤O6位的烷基化损伤切除修复分为：碱基切除修复（BER)：核苷酸切除修复（NER)：总基因组修复（GGR)；转录偶联修复（TCR)错配修复（mismatchrepair，MMR)：识别并切除错配的碱基对，如G:T和A:C切除修复识别：糖基化酶识别异常的碱基，随后使异常嘌呤的N-9位或异常嘧啶的N-3位与脱氧核糖之间的键发生水解，形成无嘌呤或嘧啶的位点（apurinic-apyrimidinicsite,AP位点）AP内切酶将DNA链切断DNA聚合酶合成DNA片段，填补空缺DNA连接酶将新合成的补片接上碱基切除修复AP位点（apurinicorapyrimidinicsite)：是指丢失碱基的DNA留下了一个无嘌呤或无嘧啶的位点碱基类似物取代有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物它们能在S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置，取代后碱基类似物常造成错误配对，发生碱基置换例如5－溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶；2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤3.碱基的化学结构的改变或破坏*化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，进而引起碱基置换，有时还引起链断裂01有些化学物质可在体内形成有机过氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡碱等，可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂02（二）平面大分子嵌入DNA链*嵌入剂（intercalatingagent)：指能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的物质如丫啶类染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为6.8?102nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍通常引起移码突变DNA链受损二聚体的形成：紫外线环丁烷嘧啶和4-6光产物阻止DNA复制引起细胞死亡活性化学物质与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，难以解离。如生物毒素、多环芳烃和芳香胺类致癌物可使DNA形成大加合物，使DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的半保留复制和转录，可引起基因突变，活化癌基因，影响抑癌基因等表达01DNA加合物形成02DNA-DNA交联（DNA-DNAcrosslinks，DDC）：DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接DNA-蛋白质交联（DNA-proteincrosslinks，DPC）：对DNA构象和功能产生严重影响。如亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气以及各种铂的衍生物二、引起突变的细胞分裂过程改变（不以DNA为靶的损伤机制）是染色体数目改变的原因a是中心粒，b是纺锤丝，c是染色体，d是着丝点。纺锤丝把着丝点（内部已经一分为二）拉开，复制过的染色体就一分为二了。有些干扰剂仅使细胞群体的有丝分裂数减少，被称之为抗有丝分裂剂。02一些化学物能作用于纺锤体，中心粒或其他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程，诱发这种作用的物质称为有丝分裂毒物，又称干扰剂。01无论纺锤体是部分或完全受抑制，都称为有丝分裂效应。完全抑制时细胞分裂完全抑制，细胞停滞于分裂中期。秋水仙碱是典型的引起细胞分裂完全抑制的物质，因此这种效应又称秋水仙碱效应。致突变物对纺锤体功能的干扰可包括01与微管蛋白二聚体结合与微管上的巯基结合破坏已组装的微管妨碍中心粒移动其他作用02一种是同源染色体在减数分裂第一次分裂中期联会复合中不分离（可能联会复合体受损），不分