胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识.pptx

胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中国专家共识;;胃肠间质瘤（GIST）是一类来源于胃肠道间叶组织的实体肿瘤，其发病机制重要与KIT、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变有关。

伴随分子诊断技术的进步和靶向药物的广泛应用，GIST进入外科手术联合靶向药物的综合治疗模式。

尽管靶向治疗可明显改善GIST患者预后，但由于靶向药物药动学（PK）个体差异大，部分患者可因药物暴露量低导致耐药发生或疾病进展。

近年来研究表明，GIST靶向治疗药物的PK参数与临床疗效和/或不良反应明显有关，提醒可通过监测血药浓度指导个体化用药。;治疗药物监测（TDM）是一门研究个体化药物治疗机制、技术、措施和临床原则，并将研究成果转化应用于临床治疗以到达最大化合理用药的药学临床学科，通过测定患者体内的药物暴露量、药理学标志物或药效学指标，运用定量药理模型，以药物治疗窗为基准，制定适合患者的个体化给药方案，其关键是个体化药物治疗。;靶向治疗在复发转移/不可切除、拟行术前治疗或需接受术后辅助治疗的GIST患者中均发挥重要作用。

在行靶向治疗前，GIST患者均应行基因检测指导治疗。

对于复发转移/不可切除的GIST患者，一线治疗一般推荐伊马替尼400mg/d；

但对于KIT基因第9号外显子突变的晚期GIST患者推荐伊马替尼高剂量（600~800mg·d-1）治疗；

复发转移/不可切除的PDGFRA第18号外显子突变GIST患者可选择阿伐替尼。

伊马替尼治疗失败的晚期GIST患者提议换用舒尼替尼或伊马替尼加量。;瑞戈非尼可用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线治疗；

瑞派替尼可用于晚期GIST的四线及以上治疗。

对于拟行术前治疗的GIST患者，可根据基因检测成果选择伊马替尼或阿伐替尼。

完整切除术后PDGFRA基因外显子18D842V突变的GIST患者对伊马替尼原发耐药，其他突变类型患者行伊马替尼400mg·d-1治疗。;;GIST患者服用相似剂量的伊马替尼后PK展现较大的个体差异，稳态谷浓度（Css）、药时曲线下面积（AUC）和清除率（CL）的个体间变异分别为25%~64%、21%~66%、17%~88%，Css和AUC个体内变异分别高达69%和12%。

同步，伊马替尼AUC、Css、游离浓度等与临床疗效和不良反应明显有关。

???尼替尼及其活性代谢物N-去乙基舒尼替尼（SU12662）无论在单次给药后还是持续给药达稳态后PK个体差异大。

舒尼替尼+SU12662的总Css和稳态AUC（AUCss）与肿瘤应答率和不良反应有关。

基于血药浓度进行剂量调整可在保证临床疗效的同步减少剂量依赖性不良反应发生率。

因此，GIST患者服用伊马替尼和舒尼替尼有必要实行TDM，以提高药物疗效并减少不良反应。;推荐伊马替尼和舒尼替尼TDM用于治疗期间肿瘤进展的晚期GIST患者及不良反应严重的GIST患者。

提议伊马替尼和舒尼替尼TDM用于治疗期间合并使用与其有潜在药物互相作用的其他药物、伴有肝肾功能损害、服药依从性差的GIST患者。

提议伊马替尼TDM用于胃切除的GIST患者；舒尼替尼TDM用于同步行胃切除和小肠切除的GIST患者。;有效浓度

舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者，包括以50mg·d-1的剂量服药4周停药2周（4/2方案）或37.5mg·d-1持续给药两种方式。

患者以4/2方案给药，血浆舒尼替尼+SU12662总Css≥100ng·mL-1展现剂量限制性毒性，总Css维持在50~100ng·mL-1时疗效最佳。

鉴于舒尼替尼Css与剂量呈线性关系，且其暴露量与临床反应明显有关，外推获得GIST患者37.5mg·d-1持续服药时血浆舒尼替尼+SU12662总Css37.5~50ng·mL-1有效性好，总Css75~100ng·mL-1安全性好。;监测指标

推荐伊马替尼Css作为监测指标指导GIST患者剂量调整

有条件者可选择监测血浆伊马替尼fCmin，但仍需深入研究

推荐舒尼替尼+SU12662的总Css作为监测指标指导GIST患者个体化用药;监测时机

推荐GIST患者持续服用相似剂量伊马替尼28d后开始初次血药浓度监测。

推荐GIST患者持续服用相似剂量舒尼替尼28d后初次血药浓度监测为最佳，亦可选择服药14d后监测。

推荐伊马替尼和舒尼替尼进行剂量调整后28d后或舒尼替尼剂量调整14d后再次监测血药浓度。

提议初期服用伊马替尼或舒尼替尼出现严重不良反应者，可尽早开展监测，但有待深入研究。;监测频率

推荐伊马替尼起始服药前3个月，每月监测血药浓度1次；随即每3~6个月监测1次；浓度稳定后，可合适延长监测周期。;检测措施

推荐LC-MS/MS法作为测定伊马替尼、舒尼替尼血药浓度的首选措施，在不具有LC-MS/MS法条件