药物合成抗胆碱药.ppt

N受体5个亚基及其跨膜结构乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制在每个?亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋、Ca2＋内流，K＋外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。神经肌肉阻断剂

neuromuscularblockingagents去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。第三章外周神经系统药物

第二节抗胆碱药抗胆碱药

AnticholinergicDrugs作用阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类M受体拮抗剂N受体拮抗剂神经节受体N1受体阻断药（降压药）神经肌肉接头N2受体阻断药（肌松药）010302抗胆碱药分类M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine樟柳碱山莨菪碱AnisodamineAnisodine茄科生物碱类M受体拮抗剂历史历史悠久的药物（毒物）颠茄曼陀罗莨菪（天仙子）硫酸阿托品AtropineSulphate托品（莨菪醇）01托品酸（莨菪酸）02酯03稳定性代谢鉴别反应04椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。123托品Tropine的立体化学天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体外消旋体。托品酸的立体化学硫酸阿托品AtropineSulphate具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。12345毒副作用：中枢兴奋性。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。茄科生物碱类中枢作用：氧桥?，羟基?阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine???01极性与血脑屏障02氧桥——亲脂性?——中枢作用?03羟基——极性?——中枢作用?结构与中枢作用的关系阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？Atropine的半合成类似物01支气管02胃肠道Scopolamine的半合成类似物药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能01合成M受体拮抗剂的结构通式02合成M受体拮抗剂R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。01格隆溴铵02合成M受体拮抗剂的构效关系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。格隆溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为