难治性甲状腺癌的靶向治疗-华中科技大学协和医院.ppt

难治性甲状腺癌靶向治疗华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科屈新才

近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。

Thyroidcanceristhemostcommonmalignancyoftheendocrinesystem5-yeardisease-specificsurvivalofpatientswithDTCwithdistantmetastasesis50%(Shahaetal.1997,Hundahletal.1998).LikeDTC,patientswithmetastaticdiseasedopoorly,witha5yearsurvivalof50%(Hundahletal.1998).mediansurvivalofthisgroupofpatientsis1year.

甲状腺癌的治疗靶点甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治疗的基础大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因

BRAF基因BRAF基因属于RAF基因家族，位于7号染色体，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogenactivatedproteinkinases/extracellularsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)途径的入口处，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接，调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致肿瘤的发生。大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺未分化癌会发生BRAF基因突变。

RET基因RET基因定位于10号染色体，编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌

95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起RET基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切，是其特异性分子标志之一RET基因5’端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET/PTC基因，该类重排使RET基因启动子改变，从而激活该基因根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出11种RET/PTC基因30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PET基因重排突变

分子靶向治疗的药物

索拉非尼索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006):血管内皮生长因子受体抑制剂，为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂

索拉非尼具有双重抗肿瘤作用

肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GPT结合蛋白）/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体—?(PDGFR-?)和c-KIT原癌基因

索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验，可在抑制Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖；Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的二期临床研究结果36例，结果示治疗后3例PR,7例MR，认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞，并且耐受性好KloosR,RingelM,KnoppM,etal.SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF/VEGF-RkinaseinhibitorBAY43-9006inpatientswithmeta