生物制剂的安全与管理.pptxVIP

生物制剂与冷链管理

主要内容生物制剂的使用安全与风险生物制剂和生物类生物的特殊性风险管理体系生物制剂的运输与保存生物制剂冷链管理

1982年，世界上第一个生物制剂------重组人胰岛素至今已有250余种生物制剂被批准用于临床20世纪90年代，美国FDA批准上市的370种新药中49种（13%）为生物制剂2003~2006年，美国及欧洲的生物制剂占所有化学制剂的比例分别为24%和22%2001~2006年，美国生物制剂的销售量每年上涨20%NatBiotechnol,2007,25(10):1097-2011生物制剂前景

生物制剂生物制剂：抗体、酶、激素或其它生物来源生产/提取的制剂。随着生物制剂的新药报批及销售比例的增加，生物制剂的使用安全性及质量管理的改进也备受重视。

01疫苗等预防类生物制剂：细菌类疫苗、病毒类疫苗、类毒素和联合疫苗。02抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。03血液制剂：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。04细胞因子及重组ＤＮＡ产品:如干扰素(ＩＦＮ)、白细胞介素(ＩＬ)、集落刺激因子(ＣＳＦ)、红细胞生成素(ＥＰＯ)等05诊断制剂：包括体内诊断制品和体外诊断制剂。生物制剂的分类

自1995年以来，美国和欧盟批准上市的生物制剂中约有1/4在10年内受到至少一起与安全性有关的监管决策的调整，约11%的产品接到过“黑盒子”警告（blackboxwarnings）说明。美国和欧盟对1995-2008年间上市的174种生物制剂的41种(占23.6%)作出了82项与药品安全性有关的监管调整。做出某种与安全性有关的调整性行动的平均时间为3.7年，其中70.7%的与安全性相关的调整性行动是在生物制剂批准之后的5年内做出的。JAMA,2008,300(16):1887-96生物制剂的安全性----美国和欧盟

免疫球蛋白江西博雅（2008）6例患者死亡01免疫球蛋白广州佰易（2007）患者感染丙肝01疫苗山西疾控（2010）近百名儿童或死或残提高风险预测，加强质量管理刻不容缓！01我国的生物制剂质量事件

生物制剂的风险A贯穿整个药物的研究开发和流通使用过程BGSP

生物制剂的使用安全与风险生物制剂和生物类生物的特殊性风险管理体系生物制剂的运输与保存生物制剂冷链管理主要内容

生物制剂结构复杂，生产过程工艺要求高，储存条件苛刻；01生物制剂来源于各种生物体内，具有免疫原性，直接关系到用药安全，潜在威胁较大；02生物制剂潜在的感染风险；03生物类似物与原研生物制剂之间存在差别，其药效、药动学特征及毒性可发生很大改变，与化学药品的仿制品情况不同。04生物制剂的特殊性

生物制剂结构的复杂性JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物制剂：不能精确复制拥有蛋白质独特的多维结构→复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性传统化学药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构化学药：阿司匹林分子量：180道尔顿生物药：人胰岛素分子量：5808道尔顿

大小：生物制剂分子量通常是化学小分子的100~1000倍1结构：为了达到特定的生物活性，蛋白质必须三维折叠形成准确的二级、三级和四级结构2结构-功能关系：对于蛋白质而言，结构与功能之间的关系是不清楚的，或至少是不完全清楚的3稳定性：蛋白质是非常不稳定的分子4微观不一致性：蛋白质的结构并非只由编码的DNA序列决定，还会受其生产的细胞和生产过程的影响5生物制剂结构的复杂性

生物制剂生产过程复杂，容易出现变量Biodrugs2007;21(6):351-356.KidneyBloodPressRes2007;30:267–272.在生物制剂的生产过程中，大约需要经历250步工艺和大约2000项测试相对化学制剂，生物制剂如此复杂的生产步骤导致生物药仿制厂家很难完全复制全套生产过程

蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中

的任何细微变异都会影响药品的功能蛋白质本身非常不稳定蛋白质结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素（如摇动、温度等）破坏加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变任何小的变异（如温度、细胞培养条件的任何细微变化）都可能会影响：效能（例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性

生物制剂的储存条件苛刻大部分生物制剂储存流通要求：2～8℃。如：血清、菌苗、类毒素、球蛋白、白蛋白等疫