组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药.ppt

P195将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。体外试验，拮抗活性比布立马胺强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。P1950102在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。P1950102后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。P195甲硫咪脲西咪替丁研究获得成功，西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手01术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治02疗上的“泰胃美”革命。03213刚上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物1988年诺贝尔生理学或医学奖授予了两名美国和一名英国研究者，因为“他们发现了药物治疗的‘重要原理’”。埃利昂(G.Elion)和希琴斯(G.Hitchings)是北卡罗尼那三角研究园内一公司的Wellcome研究实验室的退休科学家，因他们的研究导致治疗癌症、痛风、疟疾和病毒感染如疱疹的药物而获殊荣。伦敦皇家学院医学院的詹姆斯·布莱克(J.Black)因研制了治疗心脏病和消化道溃疡的药物而获奖。一、H2受体拮抗剂的结构类型**1、咪唑类2、呋喃类3、噻唑类4、哌啶甲苯醚类5、吡啶类P197二元芳环或芳杂环类含柔性连接链类1、含柔性连接链类**P197西咪替丁（Cimetidine）**又名甲氰咪呱，泰胃美，为咪唑类H2受体拮抗剂P197用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。P197本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用。停药后可消失。P197西咪替丁的合成(了解)**P1982条工艺，下面介绍1条非索那定Fexofenadine**1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物中发现的。为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。第三代H1受体拮抗剂。1P1892依巴斯汀Ebastine**是将特非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，比特非那定更有效，且作用持续时间更长。可治疗各种过敏性疾病。P189特非那定依巴斯汀阿司咪唑Astemizole**为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。（息斯敏）P189阿司咪唑的代谢**代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍，已开发成新药上市。新药P190010302第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。01P19202第三代H1受体拮抗剂**优点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。包括：Ⅰ.第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、地洛他定和诺阿司咪唑;.第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。P192三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系**030201Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物。H1受体拮抗剂的基本结构P193三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系**NR1R2一般是叔胺，也可以是环的一部分，常见的有二甲氨基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基。X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子的sp3碳原子。连接段碳链n=2~3，通常n=2。叔胺与芳环中心的距离一般为0.5~0.6nm。1P1932第二节过敏介质与抗过敏药

（AllergicMediatorsandAntiallergicAgents）P193H1受体

过敏发生机制激活白三烯、缓激肽、血小板活化因子等组胺释放剂能促使释放组胺：如能损伤组织的化学物质（蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物（右旋糖酐等）、