药物化学(第七版)循环系统药物.ppt

6.强心药CardiacAgents强心药是指能选择性增强心肌收缩力,临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)的药物又称为正性肌力药强心苷类:地高辛磷酸二酯酶抑制剂类:米力农儿茶酚胺类:多巴酚丁胺钙敏化药类:匹莫苯硝酸酯类和ACEI等药物类型3β-[[O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基]-氧代]-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯01地高辛(Digoxin)02结构特点2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿；用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；12365419世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。1814年，认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。1785年，W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。强心苷类药物的发现0102030405提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。0120世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。0250年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。0420年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。0360年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。05强心苷类药物的发现为经典的强心药主要抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性用于各种充血性心力衰竭.安全范围小,有效剂量与中毒剂量接近,需进行血药浓度监测.不宜与酸碱类药物配伍0103020405临床用途吡啶联吡啶酮抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，cAMP激活多种蛋白酶，钙通道开放，钙离子内流正性肌力作用010302米力农(Milrinone):多巴酚丁胺(Dobutamine):对心肌梗死或心脏外科手术时心排低的休克患者有较好疗效03β1-受体激动剂02多巴胺类0101匹莫苯(Pimobendan)03作用特点02苯骈咪唑联哒嗪酮类04直接提供心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性正性肌力作用7.调血脂药LipidRegulators血脂(Blood-Lipid):血浆和血清中的脂质胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂及它们与血浆中的蛋白结合为载脂蛋白可溶性的脂蛋白载脂蛋白(CM、VLDL、LDL、HDL)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利(Captopril)化学名:1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸开博通；巯甲丙脯酸1201谷－色－脯－精－脯－谷－亮－脯02替普罗肽03有抑酶活性，但口服无效04受羧肽酶A抑制剂研究的启发05对酶有特异性抑制作用，作用弱06引入手性碳07巯基对锌的亲和力更强08增加脂溶性有利吸收发现从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合结构特点两个手性碳:均为S构型理化性质1.性状2.酸性:Captopril具有酸性,羧酸的pKa3.7,巯基pKa9.8(较弱)3.稳定性:Captopril结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解a.氧化:(含-SH)水溶液易[O]→二硫化合物(-S-S-)[O]受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响,pH3.5、浓度较高时,Captopril的水溶液较稳定b.水解:酰胺结构(需剧烈条件)口服，50%原型排出，小部分巯基甲基化01大部分氧化为二硫化物（无活性），在组织中又可断键而起作用，特别是在肾、肺动脉作用时间长02体内代谢Captopril是第一个上市(口服)的血管紧张素转化酶抑制剂临床主要用于抗高血压0102临床用途SOCl2贰CH3COSH壹(C6H11)2NHOH-叁合成Captopril的改造产物依那普利(Enalapril)含羧基类前药,长效,口服血管紧张素转化酶抑制剂,抗高血压用α-羧基苯