线粒体疾病的遗传.pptVIP

线粒体的母系遗传，O：卵子，S:精子A、B、C子细胞，Z:受精卵杂质如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为纯质（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为杂质（heteroplasmy）。杂质的发生机制可能是由于mtDNA发生突变导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，或受精卵中存在的异质mtRNA在卵裂过程中被随机分配于子细胞中，由此分化而成的不同组织中也会存在mtDNA杂质差异。医学遗传学线粒体疾病的遗传InheritanceofMitochondraildiseases线粒体电镜图线粒体模式图第一节人类线粒体基因组线粒体基因组线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。线粒体基因组的特点线粒体基因组全长16569bp；不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链；重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。线粒体基因组的构成mtDNA分为编码区与非编码区编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。非编码区（Dloop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因：0113个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。042个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）0222个基因编码线粒体中的tRNA03线粒体基因编码蛋白3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基.ⅠNADH-CoQ氧化还原酶85000FMN、FeSⅡ琥珀酸-CoQ氧化还原酶97000FAD、FeSⅢⅣCoQH2-细胞色素c氧化还原酶280000血红素b、FeS、血红素c1复合体酶活性分子量辅基细胞色素c氧化酶200000血红素a、Cu、血红素a3线粒体基因组遗传半自主性mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。线粒体DNA的复制mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔约2/3个mtDNA。复制起始于控制区L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，合成一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。环复制线粒体基因的转录与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：两条链均有编码功能两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录mtDNA的基因之间无终止子123654线粒体中的tRNA兼用性较强mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动密码子反密码子核tRNA线粒体tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC点突变mtDNA数量减少mtDNA突变的修复大片段重组第二节线粒体基因的突变第二节线粒体基因的突变自从1988年发现第一个mtDNA突变以来，已发现100多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排，大约60%的点突变影响tRNA，35%影响多肽链的亚单位，5%影响rRNA。mtDNA基因突变可影响OXPHOS功能，使ATP