药物化学4镇痛药.ppt

瑞芬太尼（Remifentanil）新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15~30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）是我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用为芬太尼的58倍，为吗啡的15000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物二、吗啡的结构改造01酚羟基被醚化，酰化活性及成瘾性均下降。03双键可被还原，活性及成瘾性均增加。02羟基被烃化，酯化，氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加。04N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂。吗啡的构效关系吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低,临床上主要用于镇咳和中等疼痛止疼。01甲基化得到可待因（Codeine)02乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine）03可待因R=CH304乙基吗啡R=C2H505吗啡3位酚羟基醚化吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。吗啡6位醇羟基异可待因R=Me5倍016-乙酰吗啡R=Ac4倍02吗啡6位醇羟基吗啡6位醇羟基将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。01在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）02其他部位的修饰氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8~10倍；01氢可酮:R=Me；02其他部位的修饰羟吗啡酮,R=H,镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；羟考酮,R=Me0102其他部位的修饰吗啡的N-CH3去除后活性丧失；01将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；02用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。03用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。04吗啡的N-CH3激动剂转成为拮抗剂临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉性镇痛药过量的解毒剂从蒂巴因的结构修饰以蒂巴因（天然阿片的成分之一）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当从蒂巴因的结构修饰将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大，R′为正丙基时镇痛作用最强，碳链再增长时，作用减弱埃托啡（Etorphine）和

二氢埃托啡（Dihydroetorphine）埃托啡作用比吗啡强1000倍，常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂三、吗啡结构的简化

和合成镇痛药吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍生物01吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性02对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃03吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成04吗啡喃类化合物左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的6倍布托啡烷（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用01吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物03镇痛活性和成瘾性并不一定共存05苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成02C、E环不是镇痛活性所必需的04苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃类化合物非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药。具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。喷他佐辛的合成4-苯基哌啶类化合物

(4-phenylpiperid