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肝功能与痴呆发病风险的关联性分析及机制研究

摘要

目的

痴呆是由多种原因引起大脑功能障碍而产生的获得性、持续性智能损害综合征。

预计到2050年，全球痴呆发病率将增加到1.52亿，严重威胁人类的健康并带来极

大的社会、家庭经济负担。由于其复杂的病理生理机制，痴呆的治疗手段仍十分有

限，因此，对痴呆风险因素开展研究以达到预防痴呆发生发展的目的是尤为重要的。

近年来，大量研究表明，外周器官功能障碍及其代谢功能异常是痴呆发病的重要危

险因素。其中，肝脏作为参与外周代谢的最重要器官之一，其功能状态是否良好与

认知障碍和痴呆发生发展存在着密切关系。然而，至今还没有更为系统性的研究。

本研究旨在通过分析肝功能与痴呆发病风险的关联性，探索二者之间的潜在机制。

方法

本研究分别从英国生物样本库（UKBiobank，UKB）中纳入431699名基线未患

有痴呆的参与者和中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究（Chinese

Alzheimer’sBiomarkerandLifestylEstudy,CABLE）队列中纳入1687名非痴呆参与

者。

1.从UKB数据库中收集参与者在基线时的7项肝功能指标的结果和依据ICD-

10编码定义的7种肝脏疾病的患病情况作为暴露因素，再收集参与者的痴呆诊断结

果、认知测试和脑磁共振影像的数据作为结局因素进行分析。

（1）使用COX比例风险模型和限制性立方样条曲线（restrictedcubicspline，

RCS）模型评估肝功能障碍和发生痴呆风险之间的纵向关联；

（2）使用线性回归模型，分别评估肝功能水平和肝脏疾病与认知功能水平以及

脑结构体积、厚度和表面积之间的关联性；

（3）使用中介模型，探讨C反应蛋白和炎症细胞是否介导肝功能与痴呆发生的

联系。

2.为进一步探讨在中国汉族人群中，肝功能与阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，

AD）病理标记物之间的联系，从CABLE队列中收集参与者17项肝功能指标的结

果作为暴露因素，再收集脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）AD生物标记物浓度和

认知水平测试的结果作为结局因素进行分析。

（1）依据2018年国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NationalInstituteon

Aging-Alzheimer’sAssociation，NIA-AA）定义的AD病理性（A-T-，A+T-，A-T+和

A+T+）和临床性（认知正常[cognitivenormal，CN]，主观认知功能减退[subjective

cognitivedeclined，SCD]和轻度认知障碍[mildcognitiveimpairment，MCI]）分组，使

用单因素方差分析和Tukey事后检验对比伴随AD病理性和临床性的进展，肝功能

水平的变化和组间差异；

（2）使用线性回归模型，评估肝功能与CSFAD生物标志物和认知水平之间的

线性关联；

（3）使用中介模型，探讨CSFAD生物标志物是否介导肝功能与认知之间联系

的潜在机制。

结果

1.使用UKB数据库的参与者数据，经过平均8.65（标准差[standarddeviation，

SD]2.61）年的随访，共记录了5542例新发全因性痴呆（all-causedementia，ACD），

2427例新发AD和1282例新发血管性痴呆（vasculardementia，VD）。

（1）使用COX比例风险模型和RCS模型分别得到以下结果：谷丙转氨酶

（alaninetransaminase，ALT）水平每降低一个SD（危险比[hazardratio，HR]：0.917；

PFDR0.001）、谷草转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）水平每升高一个SD（HR：

1.048；PFDR=0.010）、AST与ALT的比值（AST/ALT）每升高一个SD（HR，1.195；

PFDR0.001）、γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyltranspeptidase，GGT）水平每升高