药品安全性回顾.ppt

为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应－基因多态基因组学为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学，可以解决医学、药学、生物学和工业等领域的重大问题。其中，遗传因素、酶学、人类种族和个体差异对用药有着重大的影响。近期研究表明,人类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异。人类基因组中30亿碱基对存在着大量的变异体,这些变异体与药物作用、疗效和不良反应密切相关!为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应－基因多态为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应－基因多态肝脏细胞色素P450(CYP)的基因(遗传)多态性(Geneticpolymorphisms)使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为四种表型：?正常代谢型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)?活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)?超速代谢型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)?中间代谢型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间)。人群中有1%人群发生基因变异即可称为基因多态性,1%人群发生基因变异即为自然变异。为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应－基因多态缺乏乙酰基转移酶-2缺乏代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加1CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命2奥美拉唑在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20%3R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可能致严重出血。4阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴随多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状2～10日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。5中枢性镇咳药可待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而5％～10％的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。6美国磺胺-二甘醇制剂1937年美国田纳西洲公司一私人药厂应用带有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以帮助磺胺溶解，当年就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾损伤和肾衰竭，导致358人发生肾功能衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，私人厂主自杀。史称“磺胺酏”事件。12二.重大药品不良事件历史回顾重大药品不良事件历史回顾己烯雌酚1969年1938年，英国Dodds公司合成了第一个非动物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近1000万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌14～21岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院陆续也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过己烯雌酚，研究发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年；1971年禁用于孕妇。但至今纠纷未尽仍在索赔中。最近，1例加拿大47岁妇女获得索赔270万欧元。阴道腺癌乙烯雌酚1957年德国梅瑞公司购买的格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等，以商品名称“反应停”(Kevodon)作为非处方药销售，先后有20多个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约有7000例。史称“反应停”事件。1梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生，她认为人为的证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！2沙利度胺1963年重大药品不良事件历史回顾1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。仅当时的西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多发神经炎1300例。海豹样畸形海豹样畸形反应停小柴胡汤1972年70年代初，日本津村天堂