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两类抗肿瘤多肽抗肿瘤活性、构效关系及作用机制的研究

化疗是肿瘤治疗中发展最快的一个领域。目前,化疗不仅仅是一种姑息治疗

或者辅助治疗的手段,而且已经发展成为一种根治性方法和手段。

然而,随着化疗药物的广泛应用,出现了越来越多的肿瘤多药耐药现象,大大

降低了化疗药物的疗效。因此,寻找新的化疗药物迫在眉睫。

通常,新药研发是通过两种方式实现,一是通过对现有药物的化学改造,二是

寻找发现新的药物。本论文第一部分内容主要集中在目前已经临床应用的抗肿瘤

多肽放线菌素D的化学改造方面,以期得到毒性更低、应用范围更广的新的放线

菌素D的类似物,进而研究这些类似物的构效关系、作用机制及体内抗肿瘤活性。

第二部分则主要研究新发现的具有不同于传统抗肿瘤药物的新的作用机制

的抗菌肽的抗肿瘤活性、作用机制以及在抗多药耐药肿瘤方面的应用潜力,以期

为发展具有新的作用机制的抗肿瘤药物提供科学依据及为多药耐药的肿瘤治疗

提供新的治疗策略。1、抗肿瘤多肽放线菌素D类似物的合成及抗肿瘤作用机制

的研究放线菌素D（actinomycinD,AMD）是目前临床应用的一种多肽类抗肿瘤

药物,由两个对称的序列为Thr-D-Val-Pro-Sar-L-MeVal的环状五肽连接一个杂

三环发色团组成。

其比较窄的抗肿瘤谱及较大的毒性,大大限制了它的应用范围。本研究主要

是在前人的基础上对放线菌素D进行了化学改造,并研究其抗肿瘤活性、毒性及

作用机制。

我们研究了本实验室设计合成的2位上的D-valine或者5位上的N-甲基

-L-valine被D-phe,L-或者D-N-Methyl-valine、N-Methyl-isoleucine、

N-Methyl-leucin、N-Methyl-phelalanine及sarcosine取代的一系列类似物

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的抗菌活性及抗肿瘤活性,结果发现大部分D-valine被取代的类似物的体外抗

菌活性和体外细胞毒性都明显低于AMD自身,但是有三个N-Methyl-L-valine被

取代的类似物具有与AMD自身相当、甚至更强的体外细胞毒性。我们进一步研究

了这几个N-甲基-L-valine被取代的类似物的急性毒性和体内抗肿瘤活性。

结果显示类似物4的急性毒性与AMD本身相当,而类似物3毒性较AMD稍大

一些,是其1.25倍。然而,类似物5的急性毒性低于AMD两倍以上。

这说明肽环上N-甲基-D-氨基酸的取代可能对于急性毒性的降低有重要作

用,或者说N-甲基-D-leucine的取代更优,尽管抗肿瘤活性有一定程度的损失。

这个发现可能对于设计和发展抗肿瘤活性更强、而急性毒性更低的药物有一定帮

助,并且说明N-Methyl-D-leucine取代物在肿瘤的治疗中有一定潜力。

[D-Valsup2/sup,L-MeLeusup5/sup]sub2/subAMD

（Leusup5/supAMD）是这些类似物中比较典型的抗肿瘤活性最好的一个类似

物。在本研究中,研究Leusup5/supAMD对于人胃腺癌细胞株SGC-7901的增

殖的影响,发现Leusup5/supAMD能够以剂量依赖的形式抑制SGC-7901细胞

的增殖并诱导其发生凋亡。

Leusup5/supAMD诱导SGC-7901细胞发生凋亡是进一步通过annexin

V-FITC/PI双染法证实的。用Leusup5/supAMD处理细胞后,观察到凋亡的细

胞中线粒体膜电势降低、