药物化学中枢神经镇痛药.ppt

Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics三点结合的受体图象STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。1、三点结合的受体模型ModelsoftheOpiodReceptor阴离子受点适合芳环的平坦区凹槽具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应AC埃托啡PEOBDA亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）2、四点结合的受体模型三点结合的受体图象受体平坦的结构镇痛药平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍激动剂与拮抗剂的作用0102假说的缺陷是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。二、合成镇痛药分类哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬其他布桂嗪，曲马多苯吗喃类喷他佐辛吗啡烃类布托啡诺010203040506吗啡喃苯基吡啶开链吗啡烃（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）PethidineHydrochloride1、结构和命名Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐结构特点相当于MorphineA、D环类似物2、合成水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质N去甲基，酯水解01主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸02去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大034、代谢具解痉作用口服效果较Morphine好起效快，作用时间短成瘾性亦弱，不良反应少用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10本品为?阿片受体激动剂5、作用6、同类药物氮原子上基团改变阿尼利定安那度尔芬太尼酯基的改变环上取代基的引入等（二）氨基酮类

盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性01020304结构特点一个手性碳镇痛活性：左旋体（[?]-145°）右旋体用外消旋体2、旋光性3、作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）药物化学第二章中枢神经镇痛药镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretica