药物与靶点蛋白质的关系.ppt

药物与靶点蛋白质的关系药物与靶点蛋白质的关系药物与靶点蛋白质的关系蛋白质-蛋白质对接对接要考虑的三个原因：1.几何形状互补；2.分子表面电荷互补；3.疏水作用。2

蛋白质-蛋白质对接对接要考虑的三个原因：1.几何形状互补；2.分子表面电荷互补；3.疏水作用。2

蛋白质-蛋白质对接ZDOCK:GRAMM-X:输出值可用VMD查看。保留某一种状态：在VMDmain中选中目前的文献，右键DeleteFrames，删去不要的那些状态，再右键SaveCoordinates，保留刚刚没删的状态。3

蛋白质互相作用分析软件PISA:注意，输入的复合体应为一种PDB文献，其中不一样的单体表达为不一样的CHAIN。Google:PDBePISA4

分子动力学模拟软件NAMD:这个软件使用起来十分复杂，并且波及到诸多背景知识。要学会使用需要参与一种专门的培训班。5

新药研发简介济南天鸣生物科技有限企业6

构成生命的有机物质核酸蛋白质脂类7

药物靶点蛋白质药物靶点蛋白质是与多种人类疾病紧密有关，并且可以影响或控制疾病的蛋白质分子。通过药物分子与靶蛋白的结合，便可以到达治疗疾病的效果。要研发治疗某种疾病的药物，前提便是确定该疾病的靶点蛋白质。人体中具有超过10万种蛋白质，其中潜在的药物靶点蛋白估计在8千个左右，这其中已测定三维空间构造的超过1千，已确认为靶点蛋白的约500。8

药物靶点蛋白质确实定人体内的蛋白质互相作用形成复杂的网络。假如一种蛋白质对疾病有协助作用，就要阻断它与其他分子互相作用，从而治愈或减轻疾病。假如它对疾病具有遏制作用，就要激活它。这样的蛋白质就是靶点蛋白质（负向靶点/正向靶点）。确定针对某一疾病的靶点蛋白需要长期大量的生理生化试验。药物分子、靶点蛋白质、与疾病之间并不是一一对应的关系。9

药物靶点蛋白质数据库10

药物与靶点蛋白质的关系蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子构成，药物分子较小，一般少于一百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的互相作用状况。11

新药物的类别国家药物审批措施中规定了五类化学药物（西药），如下为摘要内容（非文献原文）：第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中提取的化合物制剂。第二类新药：变化给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药物。第四类新药：变化已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不变化其药理作用的原料药及其制剂。第五类新药：变化国内已上市销售药物的剂型，但不变化给药途径的制剂。12

一类新药物的研发过程先导化合物的筛选与发现先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性）研究、临床前药物代谢动力学分析（动物）药物制剂一期临床试验二期临床试验三期临床试验新药审批四期临床试验（上市初期检测）13

一类新药物的研发过程1.先导化合物的筛选与发现目前，寻找先导化合物必然要有一种线索，这个线索重要来源于如下两个方面：（1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物（2）已经有的药物化合物这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物构造相似的所有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物里筛选出一种或几种先导化合物。这些候选化合物也许有成千上万个。上万候选化合物怎样获得？它们主线上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于试验室里的科研人员来说，重要是从生化产品市场上购置。那么，历史上在还没有任何线索的状况下，当时的“新药”是怎样发现的？答案：漫长的一点一滴积累，加上偶尔的原因。14

一类新药物的研发过程1.先导化合物的筛选与发现怎样筛选先导化合物？HTS高通量筛选：使用仪器进行精确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋白在试管溶液中混合，检测化合物与否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并且以对的的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。重要仪器：闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪、色谱仪。长处：精确可信；缺陷：十分昂贵。计算机模拟筛选：候选化合物的构造从小分子化合物数据库（如ZINC）中下载获得（无需购置实物），完全运用软件模拟筛选的过程。长处：省时、省钱；缺陷：精确度较试验措施低。无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通过深入的更精确的试验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。重要仪器：高辨别率飞行时间质谱仪、