药物设计学(酶抑制剂含实例).ppt

4、多底物类似物抑制剂L-天冬氨酸氨甲酰转移酶氨甲酰天冬氨酸磷酸乙酰-L-天冬氨酸嘧啶从头生物合成所必需前体与L-天冬氨酸氨甲酰转移酶的结合强度比前二者高1000倍氨甲酰磷酸L-天冬氨酸01030204055、伪不可逆抑制剂糜蛋白酶多肽催化多肽酰胺键水解5、伪不可逆抑制剂糜蛋白酶催化多肽酰胺键水解共价加合物半衰期11h2-乙氧基-4H-3,1-苯并口恶嗪-4-酮使糜蛋白酶失活第二节肽拟似物肽键具有部分双键性质，因而不能自由旋转。02组成肽键的原子处于同一平面，存在顺反异构现象。03肽键的特点：氮原子上的孤对电子与羰基具有明显的共轭作用。01肽键一般呈稳定的反式构型。04Captopril与ACE的作用HypotheticalbindingofinhibitorstoACE卡托普利（开博通，Captopril）：D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸；二肽、两个手性碳(S，S)第一个口服ACE抑制剂、活性超过替普罗肽作用：舒张外周血管、降低醛固酮分泌、影响钠离子的重吸收、降低血容量不良反应：皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿，与结构中的巯基有关卡托普利依那普利Enalapril实例④醛糖还原酶抑制剂葡萄糖山梨醇果糖山梨醇脱氢酶醛糖还原酶（Aldosereductase，AR）还原性辅酶Ⅱ（NADPH）ARNADPH许多组织中都有这一途径：血糖浓度升高时，己糖激酶被葡萄糖饱和，大量葡萄糖经醛糖还原酶转变为山梨醇；①V1V2，②山梨醇分子不易透过细胞膜进入血液循环；在细胞内大量聚集，引起细胞内高渗效应，细胞水肿，膜通透性变化，引起一系列病理变化，诱发糖尿病并发症。如：白内障、视网膜病变、神经病变、肾脏病变。V1V2（1）海因类化合物索比尼尔（sorbinil)：第一个在体内具有较高活性的海因类化合物。1978年，辉瑞公司(Pfizer)开发。对大鼠晶状体AR和人胎盘AR的IC50分别为70和680nmol/L，因过敏反应严重终止于临床实验；M-16209：对人重组AR的IC50为51nmol·L-1；SNK-860：在链氮霉素毒性鼠模型中，可以有效改善周围神经传导阻滞,对体内山梨醇蓄积和肌醇耗尽的有效率分别为100%和71%。（2）羧酸类化合物托瑞司他（tolrestat)托瑞司他对牛晶状体AR的IC50为35nmol·L–1，每天2次、每次200mg·kg-1可以有效降低红细胞中山梨醇水平。1989年，以Alredase为商品名在爱尔兰上市，适用于糖尿病继发的周围感觉性神经疾病的治疗。依帕司他(eparestat)对大鼠晶状体、兔晶状体、人胎盘的AR的IC50均为10nmol·L–1，可以有效预防并且改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振动感觉异常等症状。1996年，在日本进行了大规模临床试验，最近已在日本上市。（2）羧酸类化合物SG－210具有吸收快、半衰期长、生物利用度高等许多优点，是一种很有前途的ARI。GP－1447和SG－210壹苯并吡喃酮类贰Pfister等合成30个7－取代的占吨酮－２－羧酸化合物，测试对兔晶体醛糖还原酶的抑制活性，6和14显示较强活性。叁在10-6mol/L浓度时，抑制率分别为67%和83%；6局部使用或口服，均能延迟半乳糖所致鼠白内障的发生。杂环化合物Tolrestat含有活性基团Ｎ-氨基酸，设计合成含Ｎ-氨酸基团的杂环化合物，该类化合物均显示较强活性．IC50在（0.45-6.0)×10-6mol/l之间。（４）杂环化合物Tolrestat，Epalrestat：有一个乙酸基团接在Ｎ或Ｃ上，Sorbinil：酸性Ｈ接在亚胺上；合成嘧啶基衍生物：６-氧嘧啶-Ｎ-乙酸，（嘧啶基-４-氧）乙酸，二者在体内外实验中均有较高活性。开发新型的竞争性的ARI应成为研究的方向。1醛糖还原酶抑制剂（ARIs）存在的问题：许多ARIs虽然在体外实验中活性很好，在体内动物模型中也表现有效作用，但在临床研究中却往往缺乏疗效。2原因：ARIs缺乏抑制AR的专一性。目前，开发的ARIs分子中大都具有亲电性的芳香族环状结构，与AR的结合主要依赖于它们和AR活性部位口袋之间的疏水作用，使它们不可避免地也抑制其它具有疏水性的三维活性口袋结构的醛性酶。因此，均为非竞争性抑制类型。专一性AR抑制剂应该不仅仅利用AR活性部位口袋的形状与疏水特性，还应利用AR活性部位口袋中的极性基团。3