TLR-4_NF-κB信号途径与支气管哮喘气道重塑.pdfVIP

TLR-4_NF-κB信号途径与支气管哮喘气道重塑--第1页

TLR-4_NF-κB信号途径与支气管哮喘气道重塑

气道重塑(Airwayremodelling)是支气管哮喘的病理学特征。目前对哮喘的认识及其治疗策略

均开始以气道重塑为中心，但气道重塑发生的确切机制尚未明确。许多研究表明，TLR-4_NF-

κB信号途径通过调节炎症细胞、结构细胞、细胞因子和炎症介质的作用,对哮喘气道重塑的

形成起到重要作用。为此,本文就TLR-4_NF-κB信号途径与哮喘气道重塑的关系作一综述。

1TLR-4_NF-κB信号途径

Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)最早由Medzhitov等于1997年在果蝇体内发现，是宿主细

胞识别各种微生物致病源的受体。TLRs能特异性地识别病原相关分子模式,通过跨膜结构将

病原相关分子刺激信号转导入细胞内,产生复杂的级联信号反应,导致NF-kB、IFN诱导因子等

转录因子活化,介导IL-1、IL-6、IL-8,IFN-b以及TNF-a等炎性介质基因的表达,引起相应炎性介

质的合成和释放,启动针对病原微生物的固有和获得性免疫。TLR-4_NF-kB信号途径是目前细

胞免疫学领域的研究热点。

Medazhitov等首次发现的果蝇Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因及其编码的Toll样受体蛋白,即

如今的Toll样受体4蛋白。目前已知TLR4介导的信号转导包括MyD88依赖性和非依赖性途

径。MyD88依赖途径主要引起核因子κB易位进入细胞核内而诱导免疫基因如金属蛋白酶、

细胞粘附分子、白细胞介素等的转录。

促进细胞因子合成与释放是TLR-4_NF-κB信号途径最突出的生物学功能。单核细胞、巨噬细

胞、树突状细胞等通过膜表面的TLR-4感受入侵病原体的PAMPs刺激后,活化胞核内NF-κB，

启动合成IL-6、IL-8、bFGF、TNF-α及IFN-γ等细胞因子并释放到胞外,趋化粒细胞、巨噬细胞

发挥早期免疫应答的效应。TLR家族同时也参与炎症反应或炎症病理反应。

TLR-4_NF-κB途径还对肺脏结核疾病的感染具有保护作用。在败血症动物模型中,LPS通过与

细胞膜上的TLR4结合启动TLR-4_NF-κB途径与固有免疫应答关系密切。感染性休克与LPS激

活失控的NF-kB的生物学效应亦有关。

Saskia等在ApoE3缺乏的转基因小鼠和野生型小鼠做股动脉环模型，并分别用LPS刺激以

PBS作为对照。结果发现在ApoE3缺乏的转基因小鼠中LPS刺激形成了大的斑块并导致动脉

重塑。这一发现证实了TLR-4_NF-κB途径参与了动脉重塑的过程，且作用关键。

2TLR-4_NF-κB信号途径在支气管哮喘气道重塑中的作用和影响

气道重塑是哮喘的主要病理学特征。研究表明,生长因子、细胞因子、炎性介质和酶等多种

因素都参与其发生。TLR-4_NF-κB信号途径在哮喘气道慢性炎症的维持中发挥重要作用,参与

哮喘气道重塑的病理过程和免疫应答。严重的哮喘以及气道重塑的发病和密切接触LPS的关

系远大于过敏原本身，而LPS是TLR4的天然配体。TLR-4_NF-κB信号途径的影响主要是通过

其对细胞因子、炎症介质、细胞间黏附因子等的表达的调节来发挥作用的。

例如，在哮喘的过程中，IL-6可引起胶原蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂1的积聚,从而促进纤

维化，引起气道重塑。而IL-6的释放需要通过TLR-4_NF-κB信号途径激活NF-κB，进而诱导肺

成纤维细胞和支气管上皮细胞释放IL-6。血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）能

够促进气道平滑肌增殖而发展至气道重塑。PAF促进G0/G1期细胞向S和G2期转化,而这一

转化的限速因子细胞周期素D1的启动子含有NF-κB的结合序列,其表达受NF-κB调控。

内皮素