药物的化学结构与药效的关系.pptVIP

成盐修饰酯化和酰胺化修饰成环和开环修饰药物结构修饰的方法（一）成盐修饰成盐修饰在临床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射剂的制备2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用；3、可延长药物的作用时间。溶解度刺激性维持时间0102030405胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐；另一方面含有未共用电子对的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。（七）胺类去甲肾上腺素01.麻黄碱01.烃基（-R）的引入，增大脂溶性卤素（-X）的引入，增大脂溶性羟基（-OH）的引入，增大水溶性巯基（-SH）的引入，增大脂溶性氧醚键（-O-）的影响，脂水两相分布硫醚键（-S-)的影响，增大水溶性亚砜或砜增大酯溶性。二、官能团对药效的影响磺酸基（-SO3H-），增大水溶性羧酸（-COOH），成盐增大水溶性，生物活性下降。酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收酰胺（-CONHR)的影响，稳定性提高胺类（-NH2,-NHR,-NR2)的影响药物对受体的作用部位有特殊的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。01药物和受体的相互作用有两个条件：电性的互补性、立体结构的互补性。02立体结构对药效的影响主要体现在：光学（对映）异构、几何异构和构象异构。03三、立体结构对药效的影响(一)原子间距离对药效的影响官能团之间的距离对药效的影响雌二醇反式己烯雌酚顺式己烯雌酚(二)立体异构对药效的影响01若双键的四个取代基不同，会使得分子产生顺反异构体。02几何异构体的官能团排列相差大，理化性质和生物活性都会有差别。1.几何异构如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。01盐酸雷尼替丁的反式体02盐酸雷尼替丁的顺式体03标题01具有手性中心的药物02旋光性不同04生物活性有时存在很大差别，主要有：03物理性质和化学性质相同光学异构对映体具有等同的药理活性和强度例如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因对映体产生相同的药理活性，但强弱不同例如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体右旋体左旋体对映体中一个有活性，一个没有活性例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。甲基多巴甲基多巴010203对映异构体之间产生相反的活性如利尿药依托咪唑的左旋体→利尿右旋体→抗利尿1对映异构体之间产生不同类型的药理活性2如丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。旋光异构体之间产生不同的毒性反应01如四环素和差向四环素，后者的毒性是前者的几百倍02分子内各原子和基团的空间排列，因单键旋转而发生动态立体异构现象。与受体结合的药物构象，01优势构象：稳定出现几率高，自由能低的构象。02药效构象：只有药物与受体相互作用时的构象03药效构象不一定是药物的优势构象？04构象异构HHHHHH构象异构——由于C—C单键旋转，引起的基团之间空间相对位置的变化。如乙烷的构象重叠式交叉式透视式纽曼投影式HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH√优势构象视角：从C—C键轴斜方450角视角：平行于C—C键轴600600对映异构由于理化性质相同，需用特定的方法拆分构象异构除刚性结构可分离外几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。第四节、结构改造与药效的关系保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，产生新的药物结构，以克服药物的缺点，这一过程为化学结构改造或修饰。电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。12（一）生物电子等排原理生物电子等排除具有相同总数的“外层电子”外，还要在分子大小、形状(包括键角和杂化度)、构象、电子云分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。生物电子等排体凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子一价电子等排体：如卤素和XHn基团X＝C、N、O、S(甲基、氨基、羟基、巯基）二价电子等排体：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三价电子等排体：-N＝、-CH＝123四价电子等排体：＝C＝、＝N＝、＝P＝4经典的电子等排体经典生物电子等排体01eg2：抗肿瘤药物5-FU，是将代谢物尿嘧啶结构中