HMGA家族在肺癌的研究进展.pdfVIP

HMGA家族在肺癌的研究进展--第1页

HMGA家族在肺癌的研究进展

摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合

的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。

本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。

高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结

合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人HMGA蛋白家

族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。研究显示,HMGA

蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重

组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。

、HMGA1结构和功能

HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因

编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3

种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨

基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化

状态。HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。

HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构

象的73%，仅有少量的二级结构[2]。

HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，

因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正

向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。HMGA的酸

C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，

参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中

发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。

HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。

HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰

腺癌、胃癌、大肠癌等[5-9]。它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认

为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之

一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的

AT钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异常肽序

列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、

DNA修复和染色质结构重组等[10]。

、HMGA2在肺癌中的表达

肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出

来的时候已经是晚期了[11]。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助

我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染色体结

构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转

录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度分化或非

分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。

HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。

Hillion[12]等用westernblot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于

正常人支气管上皮细胞的HMGA