药物的安全性评价试验方法.ppt

局部用药的毒性试验是根据局部用药部01位的解剖和生理特点设计的。02涂剂、擦剂03皮肤用药膏剂、凝胶剂04其他透皮吸收制剂05常用局部用药制剂滴眼剂、滴鼻剂06喷雾剂、肌内注射07直肠和阴道制剂08第十九章局部用药的毒性研究第一节皮肤用药的毒性试验一、皮肤的组织结构皮肤由表皮、真皮及皮下组织等构成皮肤覆盖全身。表皮较薄，厚为。角质层表皮颗粒层生发层真皮依附于皮下组织，厚约2mm。胶原真皮弹性硬蛋白纤维母细胞全身用药的毒理研究第一节新药急性毒性试验急性毒性：24h内单次或多次大剂量给予某种药物所出现的有害作用。急性毒性试验毒性反应类型定性出现和消失时间可能的靶器官和死亡原因致死量定量最大给药量半数致死量01测定药物的半数致死量及相关参数通过观察药物急性中毒症状，推测药物的毒性靶器官为长期毒性试验和特殊毒性试验提供剂量设计参考0203急性毒性试验的目的和意义：二、试验内容（一）半数致死量（LD50）试验目的：观察一次给予受试药物后动物产生的毒性反应和死亡情况，计算LD50。试验方法：1、动物：小鼠或大鼠2、动物分组：随机原则3、剂量设计：5~6个剂量组（LD0~LD100）4、给药途径：两种5、观察时间：14天左右观察指标：中毒症状、LD5001中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳等），呼吸频率，肛门周围有无污染，眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变化等02剖检检查：各脏器的变化等。03组织切片04急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统动物消耗量大，获得的信息有限01影响因素较多，数据重复性较差02从安全性评价角度来看，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒性信息03LD50测定的缺陷：在受试药物合理的最大容积和最高浓度条件下，单次或24h内多次给予试验动物不产生死亡的最大给药量试验。01常用于某些低毒的药物急性毒性试验。02（二）最大给药量试验单次给药引起动物出现明显的中毒反应而未发生死亡的剂量。01.多用于毒性较小的药物研究02.（三）最大耐受量试验结果与评价：描述动物单次大剂量给药或在24h内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程提供不引起动物死亡的最大剂量。如有改变——组织切片试验方法：动物：小鼠、大鼠、犬等动物数：小动物10~20只；大动物4~6只（雌雄各半）给药途径：临床给药途径试验对照：观察时间：7~14天大体解剖不以死亡作为观察终点，而是以明显的毒性体征作为重点进行药物的急性毒性评价。试验方法：选5、50、500、2000mg/kg四个固定剂量进行试验动物：大鼠预试：500mg/kg正式试验：根据预试结果，从四个固定剂量中选择一个可能产生明显毒性，但不引起死亡的剂量进行试验。观察指标：同半数致死量试验。（四）固定剂量试验固定剂量法试验结果的评价剂量（mg/kg）试验结果存活数100%100%存活，毒性表现明显100%存活，无明显毒性反应5高毒（LD50mg/kg）有毒（LD50：25~50mg/kg）用50mg/kg试验50有毒或高毒，用5mg/kg试验有害（LD50：200~2000mg/kg）用500mg/kg试验500有毒或有害，用50mg/kg试验LD502000mg/kg用2000mg/kg试验2000用500mg/kg试验该药物无严重急性中毒的危险性估计可能的毒性范围01按50%递增法，设计出含10~20个剂量组02测出最低致死剂量和最高非致死剂量后，用二者之间的剂量（即近似致死剂量）给一只动物03（五）近似致死剂量试验三、LD50计算方法Xm：最大剂量的对数值

i：相邻两组剂量对数值之差

P：各组动物死亡率，用小数表示（如死亡率为80％应写成0.80）

∑P：各组动物死亡率之总和Bliss法加权概率单位法寇氏法改良寇氏法LD50=㏒-1[Xm–i(∑P–0.5)]长期毒性：试验动物连续多次接触较大剂量的药物所引起的中毒效应。长期毒性试验：为观察药物的长期毒性而设计的毒理学试验。又被称为重复给药毒性试验。第二节新药长期毒性试验反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程度及其可逆性。获得反复给药情况下，实验动物能耐收的剂量范围及完全