髓系白血病，Bcl-2及三代BCR／ABL激酶抑制剂崭露头角.pptx

核心观点;急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性疾病，其特征是髓系母细胞增殖、扩张和分化受阻，导致正常造血功能无效，同时引起危及生命的血细胞减少和输血依赖。主要临床表现包括肝、脾、淋巴结肿大、贫血、出血和感染。

AML治疗的目的是帮助控制异常的白血病细胞，恢复骨髓中健康血细胞的平衡。AML的治疗方式主要包括化疗、放射治疗、造血干细胞移植和靶向治疗四种。大多数AML患者的标准治疗方案为化疗。目前，化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。适合强化疗的患者：一般状态好，耐受性佳；不适合强化疗的患者：年龄≥75岁或因体能状态、合并症等因素不适合强诱导化疗患者。

大多数AML患者的标准治疗方案为化疗，化疗以患者能否耐受强化疗作为首要分层因素。对于新诊断的AML患者，强化诱导治疗是提高缓解率和生存率的关键。诱导治疗通常采用7+3方案，即阿糖胞苷（Ara-C）联合柔红霉素

（DNR）或伊达比星（IDA）治疗7天，第3天加入粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

BCL-2抑制剂为AML治疗带来蜕变

Venetoclax（ABT-199，维奈克拉）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2023年，维奈克拉全球销售额达22.88亿美元。

全球共两款Bcl-2抑制剂处于临床三期，分别是亚盛医药的APG-2575和百济神州的BGB-11417，诺诚健华、正大天晴、复创医药等企业的Bcl-2抑制剂处于临床Ⅱ期。

风险提示：创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险、医药行业政策风险

等。;目 录;白血病是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病;5;6;7;慢性髓性白血病是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病;CML包括慢性期、加速期和急变期;;目前第一至第三代TKI便是以BCR:ABL1蛋白激酶（与ATP位点结合）为靶点进行设计的，即为ATP竞争性TKI，其成功开发开

创了小分子靶向药物时代。

2000年后，针对CML发病机制中关键靶分子BCR-ABL融合蛋白研发上市的首个TKI药物——??磺酸伊马替尼，开启了CML的靶向治疗时代。伊马替尼能相对特异的抑制BCR-ABL激酶活性，在体外实验中，抑制CML细胞增殖，并诱导其凋亡。伊马替尼的问世，显著地改善了CML患者生存期，80%～90%的患者的生存期接近正常人，并提高了患者的生活质量。

伊马替尼作为一线治疗初发CML-CP患者长期结果证实，10年生存率为80%～90%。二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼）、三代TKI（如奥雷巴替尼、泊那替尼）的陆续面世，加快和提高了患者的治疗反应率和反应深度，有效克服了大部分伊马替尼耐药，也为伊马替尼不耐受患者提供了更多选择，使致命的CML成为一种可控的慢性疾病。;目前，全球共8款药物用于CML的治疗，包括一代的伊马替尼；二代的尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼、博舒替尼；三代的奥雷巴替尼、泊那替尼和阿思尼布。;CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。

一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。

中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得深层分子学反应（deepmolecularresponse，DMR），达到停药的门槛。

对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢

异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。;CML的一线治疗：二代TKI疗效更佳，一代安全性优势明显;CML的二线治疗：根据ABL突变状态选择治疗方式;CML的二线治疗：根据ABL突变状态选择治疗方式;奥雷巴替尼(Olverembatinib,HQP1351)是亚盛医药旗下的原创1类新药，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性。作为中国首个获批上市的三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼不仅改变了我国包括T315I突变慢性髓系白血病(CML)患者无药可医的现状，也逐步满足了一线至多线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药CML和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者一直未被满足的临床需求。

2024年6月，亚盛医药与武田就第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼全球许可签署独家选择权协议。根据该选择