基于多肽自组装的人工阴离子通道的构筑及功能研究.pdf

摘要

跨膜蛋白通道的突变会导致危及生命的通道疾病（如囊性纤维化、心律失常

等）。囊性纤维化（CF）患者的主要症状是通过上皮细胞膜囊性纤维化跨膜转

运蛋白（CFTR）突变所导致的氯化物和碳酸氢盐转运能力降低。国内外的化学

家们使用各种化学策略已经开发了大量新型人工跨膜离子通道，希望可以揭示这

些复杂生物系统的各种结构和功能，并期望用这些合成的通道分子取代有缺陷的

蛋白质通道，为相关疾病的治疗提供研究策略。这其中就包括用分子自组装来开

发模拟天然存在的蛋白通道。构建自组装的人工跨膜通道目前主要分为小分子自

组装、环肽自组装以及多肽自组装通道，其中多肽自组装通道最接近自然界中的

天然蛋白通道。因此，本论文的研究工作主要围绕多肽在磷脂双分子层中自组装

构建跨膜通道展开，以自组装多肽为骨架设计了一系列多肽人工跨膜通道，主要

包括以下两个部分：

2α-

在第一部分工作中，我们以蛙皮素提取的螺旋天然肽为基本骨架，通过

重新设计多肽序列并均匀引入4个含正电荷氨基酸残基（Arg、Lys和His），构

筑了3个多肽自组装的人工跨膜通道。含有Arg和Lys的多肽序列在膜中通过α-

螺旋自组装成跨膜通道稳定传输离子，并且它们都表现出对阴离子的高选择性。

在第二部分工作中，我们基于第一部分工作中筛选出的嵌膜能力强、输送效

率高的两条多肽分子，通过突变1个或2个碱性氨基酸（Arg和Lys）为Gly，

设计合成了6条多肽链，用来探究其对整条序列嵌膜能力以及输送效率和阴离子

选择性的影响。通过对比这些分子，我们研究了多肽自组装人工阴离子通道的关

键结构域与其跨膜输送性质及生物活性间的构效关系，希望能为设计出最合适的

分子骨架提供思路和经验。

关键词：人工阴离子通道、超分子自组装、跨膜输送、多肽、α-螺旋

I

II

ABSTRACT

Mutationsintransmembraneproteinchannelscanleadtolife-threateningchannel

diseases,suchascysticfibrosisandarrhythmia.Themainsymptomofcysticfibrosis(CF)isa

decreaseinthetransportabilityofchlorideandbicarbonateionscausedbymutationsinthecystic

fibrosistransmembraneconductanceregulator(CFTR)inepithelialcellmembranes.Chemists

havedevelopedalargenumberofnovelartificialtransmembraneionchannelsusingavarietyof

chemicalstrategies,hopingtorevealthevariousstructuresandfunctionsofthesecomplex

biologicalsystems,andtoreplacedefectiveproteinchannelswiththesesyntheticchannel

molecules,providingresearchstrategiesforthetreatmentofrelateddiseases.Theconstructionof

self-assembledartificialtransmembranechannelsismainlydividedintosmallmolecule

self-assembly,cyclicpeptideself-assembly,andpolypeptideself-assemblychannels,amongwhich

polypeptideself-assemblychannelsarecloses