原料药工艺变更-上海.ppt

A如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的。B应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。01放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。02其他变更：如采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件，调整反应时间、温度、搅拌等来实现。0102实例:匹伐他汀钙制备工艺09A-8→09A-9STEP4STEP3STEP2STEP1此步系立体选择性反应,需超低温(-78℃)来控制产品的光学纯度。放大生产中,拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器,采用超低温冷却循环泵,对反应釜夹套提供-78℃冷却循环液。需验证----该反应装置是否可满足生产放大的要求,是否会影响反应的时间和产品的质量。四.原料药工艺变更研究的主要思路主要思路21原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。12关注之一:化合物结构的变化重点---骨架结构是否一致构型是否变化混旋异构组合：异构体比例是否变化结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同?特别是重结晶工艺是否相同?01产品是否含结晶水?02是否有多晶型问题?03例如:例如:一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。关注之二:产品质量不能降低杂质谱有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物…残留溶剂无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）…物理性质粒度晶型含量纯度组份共存物有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、异构体、降解物…等）01有机溶剂02无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子…)03杂质谱的变化情况a.有机杂质：01重点考察---02是否产生新的杂质03杂质水平发生变化情况04030201杂质对比－风险控制的有效举措新出现的杂质、超量杂质方法统一代表性批次和规模杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质（原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂…）的必然变化杂质谱分析：种类、来源、结构、含量…分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。壹贰杂质分析方法变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；1已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；2工艺变更前后杂质状况等同实例1:布洛芬工艺采用新工艺后----新杂质命名：011-（4-异丁苯基）乙醇0201副产物02毒物数据库中03警惕结构04为绕开专利,变更了制备工艺路线。05杂质谱分析---可能会产生具遗传毒性警惕结构单元的副产物：实例2.原料药XXX需要作的研究工作:01－鉴定新杂质结构02－采用适宜的分析方法,并进行方法学的验证;03－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价04－确定该杂质的含量限度,并在质量标准中进行控制05b.有机溶剂：01根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。02如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料。03重点---重金属、炽灼残渣、特定离子等。3c.无机杂质：1分析无机杂质的变化情况;2无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：01起始原料引入，特别是复杂的原