冻干制剂工艺研究.ppt

冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下直接升华，从而去除水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的目的，所以也可称作升华干燥。01冻干后的物料，经密封后，可以在室温或4℃以下长期保存。02定义1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实现血清的冷冻干燥。1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷冻干燥，并使冻干的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后，冻干成为保存疫苗的一种常用方法。为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻干燥。（在冻干技术的早期发展中，这三件事具有里程碑的意义。）发展概况（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。）1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的专著。1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论会。1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组织决定执行冻干的GMP标准。20世纪90年代，生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入的方向发展。近年来，冻干技术逐渐在材料学中应用，制备纳米超级细微粉也应运而生，冻干法占得一席之地。原理干燥是物品的失水过程，利用水的三相图可以说明冻干的过程和原理。三线：OA,OB,OC分别为水的三态转化平衡曲线。一点：O点为冰水气的三相平衡点，该点温度为0.01℃，压力为4.6mmHg(0.61KPa).降温，冷冻：处于a点的水经过恒压降温过程，将沿ab线移动并在OA的交叉点上结冰，最后到达b.抽真空：b经过恒温降压到达c。升华：再经恒压升温操作，冰沿着cd方向移动，在OC的交叉点上开始汽化为水蒸气，到达d处。1a2b3c4d5冻干机冷冻干燥系统的主要组成冻干箱：放置湿物料，，箱内设有若干层隔板隔板，内置冷冻管和加热管，制冷系统：为冷凝器和冻干箱提供冷源，在恒压降温阶段使用真空系统：在恒温降压阶段使用加热系统：在恒压升温阶段使用冷阱：使升华的水蒸汽冷凝冷冻干燥的制备工艺流程A.药品准备：无菌配液→过滤→分装（安瓿瓶或西林瓶）药品溶液要保持一定的浓度：为了有利于干燥和冻干后形成稳定的多孔结构，大多需要添加赋形剂：对于激素、酶、疫苗等剂量相对较小的热敏型药品加入冻干保护剂：为保护含有蛋白质,多肤等成分的药物的活性和药物的原有晶型冻干后结构图冷冻干燥的保护剂在药品的冷冻干燥和储藏过程中，很多因素（如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、储存环境的温度和湿度等）都会影响其中活性组分的稳定性，甚至导致失活。大量的实验研究表明大多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥保护剂和添加剂，配制成混合液后，才能进行有效的冷冻干燥和收藏。冻干保护剂在冻结和干燥过程中，可以防止活性组分发生变形的物质，如甘油、二甲亚砜（DMSO)、蔗糖等。01填充剂能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散，并使有效组分成形的物质，如甘露醇、乳糖、明胶等。02抗氧化剂用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程中发生氧化变质的物质，如维生素D、维生素E、蛋白质水解物、硫代硫酸钠等。03酸碱调整剂在冷冻干燥过程和储存过程中，能将生物制品的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、EDTA（乙二胺四乙酸二钠）等。04按保护剂功能和性质分类：B.预冻是恒压降温过程。药液随温度的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完全。若预冻不完全，在减压过程中可能产生沸腾喷瓶的现象，使制品表面不平整。在低温下对物料加热，使其中被冻结成冰的“自由水”直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复冷冻升华法”。一次干燥结束后，药品中大约90％的水分被除去。C.升华干燥（一次干燥）：在较高温度下加热，使物料中被吸附的部分“束缚水”解吸，变成“自由”的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。二次干燥结束后，药品中含水量一般低于3％。D.解吸干燥（二次干燥）：E.装封过程：为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染，保证药品能长期稳定地储存，一般可在冻干室内直接利用加塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干室内冲入氮气后进行密封包装。2.6冻干中常出现的异常现象和处理方法logo1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共熔点温度，或已低于共熔点温度，但时间还不够，导致产品没有冻实。或在升华干燥阶段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，在抽真空时喷瓶。2.产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华中加热太高或局部真空不良使产品温度超过了熔点温度出现