质子泵抑制剂和特定肠道菌共同促进肝病进程的机制研究.pdfVIP

•STUDYONTHEMECHANISMOF

PROTONPUMPINHIBITORSAND

SPECIFICINTESTINALBACTERIA

CO-PROMOTINGTHEPROGRESSION

OFLIVERDISEASE

ADissertationSubmittedto

theGraduateSchoolofHenanNormalUniversity

inPartialFulfillmentoftheRequirements

fortheDegreeof

MasterofScience

By

XingLulu

Supervisor:Prof.ChenWeihua

Prof.WangHailei

May,2023

摘要

质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors，PPI）是许多胃肠道疾病的关键药物，主要

用于治疗消化道感染和肿瘤治疗过程中（比如放疗、化疗）引起的肠胃不适。自问世

以来，因其效果显著、价格低廉，使用非常广泛，甚至到了滥用的程度。研究表明，

有37-86%的肝硬化患者在使用质子泵抑制剂，其中34-74%在没有适应症状的情况下

也在使用质子泵抑制剂。然而，近年来较多证据显示，PPI长期使用可能存在不良影响。

比如，PPI被广泛应用于肝硬化患者，在根除肝硬化患者幽门螺旋杆菌及减少内镜治疗

引起的并发症等方面有潜在好处，但是病人在患骨折、艰难梭菌感染自发性腹膜炎、

肝性脑病等方面也存在着潜在的危害。

PPI长期副作用的关联与机制目前还不清楚。但有研究表明，PPI服用能引起肠道

菌群的显著变化，特别是已知口腔菌会在肠道中定植并丰度显著上升，包括唾液链球

菌和韦荣球菌属。已知唾液链球菌属的丰度与肠道屏障功能和肠道炎症相关，韦荣球

菌的属的丰度与肝脏疾病的严重程度相关；此外口腔菌在肠道中大量滋生也会与众多

疾病风险有关。因此，PPI是否通过提高特定肠道菌属的丰度，从而引发肠道炎症，进

而导致其长期使用的副作用，是非常值得研究的课题。而目前还没有对此的系统研究。

本研究首先利用四氯化碳构建小鼠肝硬化模型，并在此期间对小鼠持续性灌胃奥

美拉唑（PPI的一种常见药物）和受PPI影响最大的链球菌和韦荣球菌，最后收集小鼠

粪便，血清以及器官组织样本，以检测粪便中细菌的丰度，肝损伤相关炎症因子以及

组织病理变化情况。

研究结果如下：

(1)通过四氯化碳构建的小鼠肝损伤模型表现出显著效果，实验组小鼠谷丙转氨酶

和谷草转氨酶的水平显著高于对照组，并且灌胃质子泵抑制剂和混菌的小鼠生化指标

也明显高于单独灌胃质子泵抑制剂和混菌的小鼠。

（2）小鼠盲肠内容物的RT-PCR结果显示与对照组相比实验组两种菌属的细菌丰

度发生了变化，在质子泵抑制剂和混合细菌联合处理的小鼠中，细菌丰度显著上升。

对小鼠结肠组织肠道通透性相关基因的检测发现，实验组相较于对照组肠道通透性相

关蛋白表达下降，肠道屏障受损。

（3）肝脏中的细菌总载量上升，表明由于肠道通透性增加，加速了细菌从肠道到

肝的易位。

（4）小鼠肝脏中与免疫相关的受体TLR-2和炎症相关因子表达上调。

综上所述，通过小鼠肝硬化模型，证明了连续服用质子泵抑制剂（PPI）会加剧小

鼠肝损伤；在链球菌和韦荣球菌存在时，肝损伤更为严重。在此过程中，肠道组织炎

症因子上升，肠道通透性增加，导致肠内细菌加速向肝转移，并引起肝组织基因表达

变化。本研究初步揭示了PPI使用加剧肝损伤的分子路径机制，以及肠道菌群在其中

的重要作用。

关键词：质子泵抑制剂，四氯化碳，肝硬化，肠道通透性，细菌易位

ABSTRACT