原料药质量控制研究案例分析及技术要求.ppt

同批样品测定结果比较之间—可不进行校正。之外—需校正。之外—调整（检测波长等）；如无法满足，外标法已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明评估是否需要校正、能否校准采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素规范验证，数据对比建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核作为常数，固化于质量标准，长期使用校正因子的使用01提供详细研究资料和数据，说明依据02数据对比：外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法是否需要校正不同方法对比基本内容不少于三批连续生产样品的检验报告。技术要求样品应能够代表上市产品的质量。根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。批检验报告案例分析激光粒度分析仪测定D90、D50、D10筛分仪筛目数难溶于水药物对粒度控制一般大于80目原料药-粒度案例分析制定项目具体检测方法1质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法2方法的描述3基本内容分析方法技术要求1检测操作规程和关键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。分析方法选择原则常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）有关物质、含量：HPLC法或TLC法残留溶剂：GC法多种方法的互补性TLC法—中间体E、副产物F、G01HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定杂质02盐酸伐昔洛韦案例分析技术要求2单一原料药含量测定采用容量法容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法分析方法的验证基本内容方法学研究与验证验证依据：指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱123说明方法来源及建立的研究内容国外药典同类品种分析方法优势和对比新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。123方法建立技术要求含量测定方法验证有关物质验证异构体方法验证残留溶剂方法验证通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量02采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了分离度效果、杂质个数01案例分析分离度效能比较新方法与USP方法杂质检出效能比较控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构依据和可归属母体化合物或侧链有关物质，应有方法可控国内外药典、国家标准最高要求杂质控制针对性潜在杂质在成品中检测汇总同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。结合所采用分析方法的特点确定。02根据检测项目的要求进行方法验证的内容原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。01方法学验证一般原则专属性线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。准确度灵敏度精密度2341方法学验证项目与内容专属性鉴别—确证化合物特征性，能与可能共存物或结构相似化合物区分。杂质检查：典型图谱分析并标注线性：检测响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。范围:检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度灵敏度试验中能检测或定量的最低限检测限及定量限直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率准确度准确度准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、专属性、线性）推断未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。含量：原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。SD、RSD和置信区间重复性、中间精密度精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。01HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用性。耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。02精密度和耐用性校正因子=(A/C)主成分/(A/C)杂质校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（主成分）的绝对定量校正因子之比。01准确考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。方便标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。严格色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间…加校正因子的