无菌工艺验证培养基灌封试验.ppt

**********************************最差条件的设计（1）储存时间Holdingtime灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间1.灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间隔Worstcase:用超出保存时间的灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料参与培养基灌封2.产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间Worstcase：无菌过滤后存放在储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存时间后再灌封产品在灌装后的储存时间应在培养基灌封中验证第41页,共45页，星期六，2024年，5月最差条件的设计（2）灌封的持续时间Durationofruns最保守的设计：在培养基灌封试验中，模拟用时最长的瓶子满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。其他的设计：1.在生产完成后接着进行培养基灌封实验2.为了减少灌封瓶数，在每批实验刚开始及结束前均灌装培养基，中间空运行灌封机以达到所需要的时间在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记录，并解释原因在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等，应予以模拟第42页,共45页，星期六，2024年，5月最差条件的设计（3）灌封数量灌封数量没必要总是满批量惯例：小批量，至少要满批量大批量，一般至少5000瓶在模拟无菌生产时间时会超过5000瓶第43页,共45页，星期六，2024年，5月最差条件的设计（4）灌封速度与瓶子规格灌封速度和瓶子规格的关系最慢的速度，最大的瓶子规格最小的瓶子规格，最快的速度第44页,共45页，星期六，2024年，5月最差条件的设计（5）人员培养基灌封时模拟无菌区可能容纳最多的人数无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌封不是每个人员都要参与最差条件的模拟看，不是参与第45页,共45页，星期六，2024年，5月******************************************************定义与目的目的证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力对人员进行资格确认符合cGMP的要求使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”.第9页,共45页，星期六，2024年，5月工艺模拟试验的通常流程将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的可能性。第10页,共45页，星期六，2024年，5月培养基灌封试验的时机–初始验证与再验证初始验证需要重复多次，以确保结果的一致性和有效性。有差异的多次实验结果工艺过程失控的象征定期再验证定期进行，评估无菌工艺的受控情况。应综合考虑每一班次及班次变化过程中有代表性的活动及干预。对人员的资格再确认应纳入到定期再验证中。第11页,共45页，星期六，2024年，5月培养基灌封试验的时机–增补性培养基灌封试验变更及其评估对产品或生产线的每一种变更，均应根据书面的变更控制系统进行评估。如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基灌封实验。比如，设施或设备的变化、生产线配置的变动、人员重要变动、环境监控结果异常、容器-胶塞系统变更、停车时间延长、无菌检查结果阳性等。第12页,共45页，星期六，2024年，5月实验用培养基和培养温度的选择选择时的注意事项适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌较好的澄明度，较小的粘度易于除菌过滤常用培养基：3％大豆胰蛋白肉汤（TSB）厌氧培养基仅在特殊情况下使用培养温度FDA-20-35℃，目标值±2.5℃，不少于14天；如选择两个温度，则每一温度下至少培养7天，从低温开始。PIC-20-25℃下至少14天，或，先20-25℃下7天，然后30-35℃下7天。第13页,共45页，星期六，2024年，5月灌装体积与数量灌装体积每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物