化疗相关性肝损伤诊治.ppt

LeeWM,etal.ToxicologicPathology.2005;33(1):155-64.遗传因素药物代谢相关的基因变异可能导致药物毒性增加其发生率非常低，但往往是致命的在美国，每年约有120人死于因特异体质导致的接受常规剂量药物治疗引起的肝损伤内容提要01药物性肝损伤概况和诊断03引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整02药物性肝损伤的相关因素04药物性肝损伤的防治导致肝损伤的部分常用药物肝损伤类型主要抗肿瘤药物肝细胞型吉西他滨、紫杉醇、顺铂、大剂量甲氨蝶呤、伊马替尼胆汁淤积型卡培他滨、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他赛、紫杉醇、奥沙利铂[1]FieldKM,etal.LancetOncol.2008;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.2001;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.2003;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.2007;52(2):598–601.*图片1:1不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)停药指征2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：(1)ALT或AST8×ULN；(2)ALT或AST5×ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。HymanZimmerman提出的Hy’S定律：ALT3×ULN，血清TB2×ULN，由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。再用药指征(无明显的肝脏基础疾病)脉冲式给药前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TB≥1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案；如果再次用药后出现ALT或AST3×ULN或如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。Analgesic止痛药肝损伤的发病机制可能主要通过三个途径：1）药物及其代谢产物引起直接细胞应激（内源途径）；激活氧化应激及诱导细胞凋亡的相关信号分子，包括JNK激酶、Bax蛋白，参与caspase为代表的细胞凋亡级联反应。2）直接损伤线粒体功能；线粒体功能丧失，导致能量代谢障碍（ATP）、激活内源性凋亡通路，参与细胞坏死或凋亡，并增加细胞因子表达。3）激活特异免疫反应（外源途径）；细胞自身免疫响应，激活炎症相关信号分子，同时释放炎性因子参与相关炎性生理作用，包括进一步调节TNF-α/死亡受体主导的外源性caspase通路诱导细胞凋亡。其中炎症反应相关级联信号通路的激活是参与药物导致的肝损伤的重要环节。发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸药物性肝病诊断的参考条件包括：（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者；（2）血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%）、假性单核细胞增多等；（3）免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性；（4）提示药物性肝病的组织学改变，可