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一种炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂、制备方法及用途[发
一、引言
(1)艾滋病（HIV）作为一种严重的传染病，对全球公共卫生构成了巨大的威胁。据世界卫生组织（WHO）报告，截至2020年，全球约有3790万人感染了HIV，其中约680万人需要抗逆转录病毒治疗（ART）。HIV整合酶是病毒复制过程中的关键酶，负责将病毒基因组整合到宿主细胞的染色体DNA中，因此成为抗HIV药物研发的重要靶点。近年来，随着对HIV整合酶结构和功能的深入研究，新型HIV整合酶抑制剂的研发取得了显著进展。
(2)在众多HIV整合酶抑制剂中，炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物因其独特的药理活性和结构多样性，引起了广泛关注。这类化合物通常具有以下特点：较高的抗病毒活性、良好的生物利用度、较低的细胞毒性以及较好的口服生物利用度。研究表明，这类化合物在抑制HIV整合酶活性方面表现出优异的性能，例如，某些炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物对HIV-1和HIV-2整合酶的抑制效果可以达到纳摩尔级别。
(3)实际应用中，炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类HIV整合酶抑制剂已经在多个临床试验中得到了验证。例如，在一项针对HIV-1感染者的II期临床试验中，一种炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物被证明能够显著降低病毒载量，同时保持良好的耐受性。此外，这类化合物在与其他抗HIV药物的联合使用中，也展现出良好的协同作用，有望为HIV感染者提供更有效的治疗选择。
二、炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的结构与性质
(1)炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂是一类具有独特化学结构的药物，其分子中通常包含一个二氟苯氨基和一个吡啶酮环，通过一个炔基键连接。这种结构赋予其独特的药理性质，包括高效抑制HIV整合酶的活性。据报道，这类化合物对HIV整合酶的抑制活性IC50值通常在纳摩尔到微摩尔范围内，显著优于许多已上市的HIV整合酶抑制剂。例如，一种名为BI2147124的炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物，其IC50值为0.9纳摩尔，表现出优异的抗病毒效果。
(2)除了高效的抗病毒活性外，炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物的化学性质也非常稳定。这种稳定性对于药物的设计和生产至关重要，因为它意味着这些化合物在储存和使用过程中不会发生分解，从而保证了药物的疗效。此外，这类化合物还具有较低的代谢率和较长的半衰期，这对于提高药物的治疗效果和降低给药频率具有重要意义。例如，在临床试验中，一些炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物在人体内的半衰期可达12小时以上，显著优于现有的HIV整合酶抑制剂。
(3)炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类HIV整合酶抑制剂的另一显著特性是其良好的口服生物利用度。这些化合物的口服生物利用度通常在30%至80%之间，远高于某些其他类型的抗HIV药物。这一特点使得这些化合物在实际治疗中更具优势，因为患者可以更方便地通过口服途径接受治疗。此外，这类化合物对多种HIV亚型具有广泛的活性，包括对某些已对其他药物产生耐药性的HIV病毒株。例如，一项研究显示，一种炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮类化合物对HIV-1和HIV-2的整合酶均表现出抑制作用，对多种耐药病毒株的IC50值在纳摩尔级别。
三、制备方法
(1)炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的合成通常采用多步有机合成方法。首先，通过多巴胺与对氯苯甲醛在硫酸催化下进行缩合反应，生成相应的二氢吡啶酮衍生物。接着，通过Knoevenagel缩合反应引入炔基，随后进行分子内环化反应得到二氟苯氨基吡啶酮骨架。最后，通过选择性氢化反应将炔基转化为氢化炔基，完成化合物的合成。
(2)在合成过程中，对反应条件严格控制至关重要。例如，在Knoevenagel缩合反应中，通常需要使用碱性催化剂如氢氧化钠或碳酸钠，并控制合适的温度和反应时间以确保炔基的引入。此外，分子内环化反应需要在无水无氧条件下进行，以防止副反应的发生。为了提高产率和纯度，通常还会采用柱层析等方法对中间体和最终产物进行分离纯化。
(3)近年来，随着绿色化学和可持续发展的理念逐渐深入人心，绿色合成方法在炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的制备中得到了广泛应用。例如，采用相转移催化、微波辅助合成等技术，可以有效降低反应所需的能量消耗，减少有机溶剂的使用，降低环境污染。此外，利用生物催化剂如酶促反应，也可以提高合成过程的绿色性，为抗HIV药物的开发提供了一种环境友好型的新路径。
四、用途与作用机制
(1)炔基偶联的二氟苯氨基吡啶酮HIV整合酶抑制剂在抗HIV治疗领域具有广泛的应用前景。这类化合物通过特异性抑制HIV整合酶的活性，阻止病毒基因组与宿主细胞DNA的结合，从而抑制病毒的复制和传播。在临床应用中，炔基偶联的二氟苯氨
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