毒性作用的影响因素.ppt

二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响2年龄生物转运的差异新生儿和老人胃酸分泌少，影响化学物的吸收。婴儿青霉素吸收↑对乙酰氨基酚吸收↓。婴儿和老人血浆清蛋白水平都较低，与化学物结合力下降，增加游离化学物的浓度。婴儿血·脑脊液屏障不健全，对中枢神经毒性化学物吗啡、铅等的敏感性高。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，对化学物的清除变慢，易导致蓄积毒性增加。第29页,共58页，星期六，2024年，5月二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响2年龄药物代谢酶系统婴儿的药物代谢酶不完善。环己烯巴比妥，代谢失活，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性。对乙酰氨基酚，需代谢活化，对乳鼠的肝毒比成年小鼠小胆红素，与葡萄糖醛酸结合不足可提高游离胆红素的水平，可引起新生儿黄疽并导致脑损害老年动物对某些药物代谢能力较低，在体内清除减少，利多卡因。第30页,共58页，星期六，2024年，5月二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响2年龄神经系统老年人神经递质的合成能力下降，会加强某些毒物的神经毒性CS2多巴胺β-羟化酶肾上腺素多巴胺第31页,共58页，星期六，2024年，5月二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响3性别雄性比雌性有更快的生物转化速度环己烯巴比妥：雌大鼠生物半衰期长得多；排泄的性别差异2，4-二硝基甲苯，在雄性，其代谢产物更多由胆汁排泄，在肠管被还原后再吸收。性激素的直接影响氯仿，对小鼠的肾毒性，雄性更敏感，阉割后性别差异消除，再给予雄激素可恢复性别差异。第32页,共58页，星期六，2024年，5月二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响4营养状况蛋白质缺乏微粒体酶活性降低血清白蛋白水平降低脂肪酸缺乏微粒体酶活性降低。脂类是细胞色素P450所必需。矿物质和维生素缺乏酶活性降低第33页,共58页，星期六，2024年，5月第三节环境因素气象条件季节及昼夜节律动物笼养形式外源化合物的接触特征和赋形剂第34页,共58页，星期六，2024年，5月一气象条件气温高温：血管扩张，血液循环和呼吸加快，胃酸分泌减少，多汗，少尿。气湿增加机体体温调节负荷高温高湿，皮肤吸收增加，黏附时间延长。气压低气压，降低氧分压第35页,共58页，星期六，2024年，5月二季节及昼夜节律生命活动随季节或昼夜节律而波动。呼吸、循环、泌尿、内分泌、肝脏代谢等均有节律性。第36页,共58页，星期六，2024年，5月不同种属的昼夜、季节节律种属试剂给药时间毒作用表现小鼠苯巴比妥2:00Pm睡眠时间最长2:00Am睡眠时间最短人水杨酸8:00Am排出速度慢，体内停留时间长8:00Pm排出速度快，体内停留时间短大鼠苯巴比妥钠春季睡眠时间最长秋季睡眠时间最短第37页,共58页，星期六，2024年，5月三动物笼养形式影响因素：动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其它因素单笼＞群养第38页,共58页，星期六，2024年，5月四外源化学物的接触特征和赋形剂1接触途径影响吸收速度、吸收率静脉注射≈吸入腹腔注射≥肌肉注射皮下注射皮内注射口服经皮肤第39页,共58页，星期六，2024年，5月四外源化学物的接触特征和赋形剂2接触持续时间：毒性表现不同急性大剂量染毒：一般表现为速发毒性也可能产生迟发毒性，慢性毒性。长时间低剂量染毒：一般表现为长期的，低水平的或慢性的效应，也可能产生急性毒性。第40页,共58页，星期六，2024年，5月四外源化学物的接触特征和赋形剂3接触频率毒性频率、剂量、生物半减期一次全部给予：严重中毒，分几次给予：可能轻微的毒作用，或无毒作用第41页,共58页，星期六，2024年，5月四外源化学物的接触特征和赋形剂4溶剂和助溶剂化学物在溶剂或助剂中的浓度，浓稀溶剂或助剂、生物体、化学物之间的相互作用溶剂或助剂无毒、不与受试化学物发生反应、不影响受试化学物的毒性、受试化学物在溶剂或助剂中稳定。第42页,共58页，星期六，2024年，5月第四节化学物的联合作用第43页,共58页，星期六，2024年，5月联合作用同时或先后接触两种或两种以上