中枢神经镇痛药.ppt

（二）结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用1）羟基的改造C3OH甲基化可待因镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；2)C7、C8双键还原氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡纳洛酮4）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药烯丙吗啡、丁丙诺啡；分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方。010302（三）镇痛药的结构特征（构效）镇痛药的构象美沙酮哌替啶喷他佐辛吗啡Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics三点结合的受体图象1分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。3碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。4芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。ModelsoftheOpiodReceptor*－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应1、三点结合的受体模型2、四点结合的受体模型*AC埃托啡PEOBDA亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）受体平坦的结构镇痛药平坦的芳环阴离子部位123654有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，方向合适的空穴，与哌啶环相适应三点结合的受体图象埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍01激动剂与拮抗剂的作用02假说的缺陷是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。二、合成镇痛药氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬哌啶类哌替啶，芬太尼苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多分类吗啡烃类布托啡诺010203040506吗啡喃苯基吡啶开链吗啡烃（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）PethidineHydrochloride1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐01Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride02结构特点相当于MorphineA、D环类似物2、合成酸催化下易水解01在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏02水解性（酯）3、理化性质N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大4、代谢本品为?阿片受体激动剂01