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非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

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非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展

摘要：随着非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法的发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在临床治疗中取得了显著的疗效。然而，患者在使用EGFR-TKIs治疗过程中往往会出现继发性耐药现象，导致治疗效果降低。近年来，microRNAs（miRNAs）在肿瘤发生发展中发挥着重要作用，尤其是在NSCLC中。本文综述了miRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展，旨在为NSCLC的治疗提供新的思路。首先，阐述了miRNAs在NSCLC中的作用及其与EGFR-TKIs耐药性的关系；其次，探讨了EGFR-TKIs继发性耐药的分子机制；然后，分析了miRNAs在EGFR-TKIs耐药中的作用；最后，展望了miRNAs作为治疗靶点在NSCLC治疗中的应用前景。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高。近年来，随着分子靶向药物的发展，EGFR-TKIs在NSCLC的治疗中取得了显著疗效。然而，由于肿瘤异质性和治疗过程中耐药性的产生，许多患者在使用EGFR-TKIs治疗后仍会出现疾病进展。因此，研究EGFR-TKIs耐药的机制并寻找新的治疗靶点成为当前肿瘤治疗研究的热点。miRNAs是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，在调控基因表达和细胞生物学过程中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究表明，miRNAs在肿瘤的发生、发展和转移中具有重要作用，并在多种肿瘤中表现出作为治疗靶点的潜力。本文将对miRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展进行综述，以期为NSCLC的治疗提供新的思路。

一、1.miRNAs概述

1.1miRNAs的结构和功能

miRNAs是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，它们通过结合靶mRNA的3-非翻译区（3-UTR）来调控基因表达。在真核生物中，miRNAs通常以单链形式存在，但在细胞内通过RNA酶Drosha和Pasha的加工形成成熟的miRNA双链结构。成熟的miRNA双链中的一条链被选择为有功能的miRNA，而另一条链则被降解。研究表明，人类基因组中大约有2000个miRNA基因，它们通过调控大约30%的蛋白质编码基因来维持细胞内外的稳态。例如，miR-21在多种癌症中过度表达，其通过与PTEN（一种磷酸酶和张力蛋白同源物）结合，抑制PTEN的表达，从而促进肿瘤细胞的生长和侵袭。

miRNAs的功能主要涉及基因表达的负调控，但在某些情况下也可以发挥正调控作用。它们在细胞周期调控、细胞凋亡、信号转导、代谢和免疫反应等生物学过程中扮演着关键角色。例如，miR-34a在多种癌症中表达下调，它能够抑制c-Myc和E2F1等癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。此外，miR-200家族成员在肿瘤抑制中发挥重要作用，它们能够抑制E-cadherin的表达，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

研究表明，miRNAs的异常表达与多种人类疾病密切相关，包括癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和炎症性疾病等。例如，在乳腺癌中，miR-31的表达下调与肿瘤的侵袭和转移有关，而miR-34a的表达上调则能够抑制肿瘤的生长。在阿尔茨海默病中，miR-7的表达下调与神经元损伤和认知功能下降有关。这些研究表明，miRNAs在疾病的发生发展中起着至关重要的作用，并且有望成为疾病诊断和治疗的新靶点。

1.2miRNAs的分类和命名

(1)miRNAs的分类主要基于其序列保守性、成熟miRNA的结构特征以及它们在生物体内的功能。根据序列保守性，miRNAs可以分为保守miRNAs和新型miRNAs。保守miRNAs在进化过程中高度保守，存在于多种生物中，如miR-16、miR-21和miR-145等。而新型miRNAs则是在进化过程中新出现的，只在特定物种中存在。根据成熟miRNA的结构特征，miRNAs可以分为典型miRNAs和非典型miRNAs。典型miRNAs具有典型的茎环结构，而非典型miRNAs则没有这种结构。

(2)miRNAs的命名通常遵循以下规则：首先，以miR开头，后面跟上数字，表示该miRNA的发现顺序。例如，miR-16是第16个被发现的miRNA。在数字之后，紧跟物种名称的缩写，如h表示人（human），m表示小鼠（mouse），d表示线虫（Caenorhabditiselegans）等。接着是前缀，表示miRNA的