氟喹诺酮类药物的合理使用 (2).ppt

光敏毒性机制：FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。第37页,共65页，星期六，2024年，5月光敏毒性8位取代基的光毒性比较：F≥ClNHCF3OCH3代表药物：F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星Cl—克林沙星OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星第38页,共65页，星期六，2024年，5月关节病变早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。第39页,共65页，星期六，2024年，5月关节病变软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星第40页,共65页，星期六，2024年，5月关节病变儿童用药的合理性学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(《中华人民共和国药典临床用药须知》)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(《抗菌药物临床应用指导原则》)。药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日10～15mg/kg体重，疗程不超过7天(《实用儿科学》)。第41页,共65页，星期六，2024年，5月肌腱炎机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员第42页,共65页，星期六，2024年，5月心血管毒性机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。相关性：剂量第43页,共65页，星期六，2024年，5月心血管毒性(2)代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)主要致TDP：加替沙星(27/10million)左氧氟沙星(5.4/10million)环丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。第44页,共65页，星期六，2024年，5月*CYP450抑制剂对FQNs的影响CYP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平酶抑作用和药酶抑制剂常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。FQNs抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星第45页,共65页，星期六，2024年，5月致血糖改