眼部血管生成的调控新机制2024（全文） .pdf

眼部血管生成的调控新机制2024(全文)

病理性眼血管生成是造成不可逆视力丧失和失明的重要原因。目前，大多

数研究都集中在眼部血管疾病的血管生成因子上，内源性抗血管生成化合

物很少发现。此外，尽管炎症与血管生成的主要过程密切相关，但炎症调

节病理性眼部血管生成的机制仍然不清楚。

2024年11月11日，深圳市眼科医院迟团队在AdvancedScience在

线发表题为AIP1RegulatesOcularAngiogenesisVia

NLRP12-ASC-Caspase-8Inflaasoe-MediatedEndothelial

Pyroptosis”的研究论文，该研究发现揭示了一个以前未被表征的炎症血

管生成过程，涉及VECs焦亡诱导视网膜新生血管，为通过AIP1或焦亡

靶向血管生成的有希望的治疗途径铺平了道路。

研究利用单细胞RNA测序技术，鉴定了血管内皮细胞(VECs)特异性抗

血管生成因子凋亡信号调节激酶1(ASK1)-相互作用蛋白1(AIP1)作为

典型的眼部血管生成模型氧诱导视网膜病变(OIR)的关键致病调节因子。

研究表明，AIP1通过阻止视网膜VECs中特定的炎症死亡途径(即焦亡)

来抑制病理性血管生成。一个非典型炎性小体NLRP12-ASC-caspase-8

的组装进一步被发现，它在OIR中被AIP1的降低所促进。这种炎性小体

引发气皮蛋白D(GSDMD)依赖性内皮细胞焦亡，进而促进血管内皮

生长因子(VEGF)和白细胞介素(IL)-lp的释放。抑制

NLRP12-CASP8-GSDMD轴和AIP1上调可降低VEGF信号，从而限制

了新血管的形成。

固定布局

工具条上设置固定宽高

背景可以设置被包含

可以完美对齐背景图和文字

以及制作自己的模板

病理性血管生成是全世界所有年龄组许多眼病致盲的主要原因之一，如早

产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性视网膜病变(DR)和视网膜静脉闭塞

(RVO),所有这些疾病的特征都是由于组织缺氧和营养剥夺而导致视网

膜血管生长不受控制。病理性视网膜血管生成是一个慢性进行性过程，通

常由血管丢失引起的缺血或缺氧引发，随后促血管生成血管内皮生长因子

(VEGF)的产生增强，导致血管过度形成，干扰视网膜光检测。视网膜

缺血或缺氧诱导新生血管形成的确切机制尚不清楚。此外，靶向抗VEGF

治疗并不总是有效，并且引起了安全性问题，例如抑制正常血管化，神经

元存活，视网膜新生血管疾病晚期疗效低，以及血栓栓塞事件风险增加等

严重并发症。

有力的证据表明，炎症积极参与各种眼部疾病的病理性血管生成。之前的

研究证明了Toll样受体4(TLR4)在视网膜缺血再灌注损伤相关的神经

炎症中的关键作用，通过促进NLRP1/NLRP3炎症小体的激活，从而将

未成熟的白细胞介素(IL)-邛转化为成熟的促炎形式。同时，临床实践已经

开始将抗炎治疗纳入视网膜新生血管(RNV)疾病的治疗方案。缺氧条件

下的生长因子、炎症因子等生化因子是导致血管内皮细胞功能障碍的关键

因素。在炎症环境中,VECs作为积极的参与者和炎症调节剂。阐明VECs

功能障碍的调控机制对于调节炎症反应和维持VECs功能具有重要的科学

意义。内源性抗血管生成因子可能是治疗病理性视网膜血管生成的有希望

的治疗选择。研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)在氧诱导视网膜

病变(OIR)小鼠的VECs中发现了一个这样的因子，内源性抗血管生成

因子，凋亡信号调节激酶1-相互作用(ASK1-相互作用)蛋白1(AIP1)。

VECs功能障碍是RNV的初始事件和预测标志。迫切需要开发内源性抗

血管生成因子来抑制病理性血管生长，同时促进正常血管生长，因此研究

了AIP1在缺氧条件下调节VEC功能障碍的潜在作用和机制。

新生血管形成的ROP发病新模型

在生理条件下，血管生成受VEGFA和VEGFB结合VEGF受体1

(VEGFR1)和VEGF受体2(VEGFR2)之间的平衡调节。VEGFR1

对VEGFA的亲和力比VEGFR2高10倍，但VEGFA与VEGFR1结合

似乎不会激活下游血管生成效应物，这表明VEGFR1作为诱饵受体，通

过清除VEGFA来限制血管生成。或者，VEGFB只与VEGFR1结合，

VEGFB过表达通过竞争性地占据VEGFR1位点加速新血管的形成，从