发稿中药注射剂药理毒理程鲁榕.ppt

01XXX02了解临床用药人群，确认试验针对性03儿童用药:关注试验动物的选择04成年动物试验的替代？05可能要求：06重新补充幼年动物长毒试验XXX注射剂长毒资料不规范指标过少（一般、生化、血液等）体重降低-进食？性别差异？关键指标（骨髓）未观察白细胞、血小板减少中途动物死亡-降低高剂量对照组未设溶媒对照-二甲基亚砜12345601XXX注射剂2种动物：未找到安全剂量豚鼠-选择依据？02降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出现新的生殖毒性、神经毒性等，仍未找到安全剂量0304所有试验：同一临床浓度剂量暴露水平？结果提示：各组对血糖有影响05注射用XXX大鼠、犬长毒：多项指标改变，称在正常范围内-实验室正常范围？犬：给药部位、浓度、速度？局部组织学？病理报告？指标：犬心肌染色照片-大鼠？XXX注射剂01大鼠和犬试验02病理学检查03仅高剂量和对照组的19个组织脏器04仅进行了大鼠每组10只、犬每组2只05仅占动物数的一半06给药结束时未对全部动物进行检查07阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据描述毒性发生动物数、反应强度、在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。关注评价结果与立题的相关性123长期毒性试验的综合评价制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。5制剂安全性试验提供本品的制剂安全性试验研究资料。附件2：中药、天然药物注射剂的变态反应与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、刺五加等可疑致敏成分高度相关2002-2006年SFDACDR发布的10期《药品不良反应信息通报》涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦等7种中药注射剂的不良反应0302050104过敏性、刺激性、溶血试验等各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性。过敏性试验01可结合于长毒试验02试验药物：制剂03动物与数量：家兔，小型猪，4只/组04剂量设置：等于/高于临床浓度05试验对照：阴性/溶剂对照06给药次数：单次或多次07给药途径：拟临床给药方式08给药面积：3X3cm刺激性试验资料XXX注射剂长春碱类：强刺激性id：外渗致皮肤坏死引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等刺激性试验资料中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量－反应关系）具重要意义，鼓励开展药代/毒代附件：试验设计2降低临床的投入和风险3完善非临床的研究1必要的动物试验5可参照相关指导原则进行4深入验证安全性和/或有效性PARTONE三、技术要求与关注点附件：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）试验设计注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。文献背景调研01含有马兜铃科属02肾脏毒性、肝脏毒性03莲必治注射液04与浓度有关的肾脏损伤05华蟾素的水溶性成分06含大量吲哚生物碱：075-HT→静脉非特异性炎症08蟾蜍色胺→部分敏感者窦性心动过速09大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。04有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻