原料药gmp执行培训.ppt

生产管理*原料药应按注册批准的工艺生产。工艺路线应与注册批准的工艺完全一致。工艺参数的变更应有详细的研究资料和验证文件，并有变更批准程序。原料药生产厂家如购买中间体或将中间体委托其它厂家生产，应提供中间体生产工艺与注册批准的工艺相一致的证据。原料药生产厂家至少应从粗品的合成开始，不得采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药。（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）“起始原料”*是一种用于生产某原料药的原料,中间体,或一种原料药,其用于生产原料药的基本结构在产品中得以保留的物料。原料药的起始原料的化学性质和结构一般是确定的。原料药的起始原料可以是购买品，通过合同或商业协议由一家或多家供应商提供，也可以是原料药生产商自己生产。生产商应该设计并文件化原料药生产的起始点。对合成工艺而言，该起始点通常认为是“起始原料”。生产管理*生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：1生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。2生产管理*物料的准备发放：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。实际生产时可按天或按一定的生产周期领发。生产管理*开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。生产管理*01040203生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。生产管理*应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。生产管理*需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。生产管理*工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理。如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。0102生产管理*包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种的清场必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。生产管理*中间体监控和生产过程控制应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。生产管理*生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。生产管理*批的划分原则和原料药或中间体的混合：连续生产的