原料药的清洁验证.ppt

在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点进行研究，初步确定最难清洁点。最差点：理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔，搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁确认中，测试的残留最多的位置。确认和验证附录对清洁验证的要求*第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。确认和验证附录对清洁验证的要求*第四十一条验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。确认和验证附录对清洁验证的要求第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。第四十四条当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。确认和验证附录对清洁验证的要求*第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。01在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。02确认和验证附录对清洁验证的要求*第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。确认和验证附录对清洁验证的要求*第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。第四十七条应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。logo清洁验证通常会和工艺验证同步实施，当然，也可以在工艺验证前的工艺确认批实施，如果工艺确认批的规模和工艺与最终的工艺验证批完全一致的前提下。清洁验证至少需要进行三批连续的验证，才能算是成功的验证。01验证方案的关键点02选定清洁的参照物（最难清洁的物质）03最难清洁部位和最难取样部位04残留物允许限度05Holdingtime的研究确定最难清洁的物质（参照物）对于单一品种，清洁验证时的参照物为该品种或其降解物。对于共线产品，需要综合考虑其：*已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力03在清洗溶剂中的溶解度02毒性01在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为清洁难度大，也需要验证。确定最难清洁部位和取样点清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。0103020405最难清洁的部位：*清洁剂不易接触到的部位贰死角壹容易吸附残留物的部位肆压力小、流速很低的部位叁如果在清洁确认中，对最难清洁