氟喹诺酮药物的合成技术.ppt

化合物8-58与苄醇在8mol/LKOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-638-588-63第69页,共99页，星期六，2024年，5月化合物8-64经氢化钠作用在8位环合得化合物8-65[46]，但8-36a与8-66反应却得6,7位的环合产物8-67[47]。8-648-658-36a8-668-67第70页,共99页，星期六，2024年，5月虽然硝基也是一潜在的离去基团，而且一般情况下其离去能力优于氯原子[32]，如8-68与KF的反应得产物8-69，但化合物8-70，8-71和8-68（硝基分别位于母环的6，7，和8位），与哌嗪或4-甲基哌嗪的反应，离去基团都是位于硝基邻位的卤素，分别形成产物8-72[48]，8-73[49]和8-74[39]，硝基并不离去。8-68与2-巯基乙醇反应，得7,8-二取代产物8-75。另一方面，8-55与2-巯基乙醇反应得单取代化合物8-76，与4-甲基哌嗪反应得8-56，与KF不反应第71页,共99页，星期六，2024年，5月8-698-748-75第72页,共99页，星期六，2024年，5月8-708-72第73页,共99页，星期六，2024年，5月8-718-73第74页,共99页，星期六，2024年，5月8-558-76第75页,共99页，星期六，2024年，5月在亲核取代反应中，所用的溶剂一般为非质子性极性溶剂，如DMF、DMSO、乙腈或N-甲基吡咯烷酮等；脱酸剂常用碳酸钾、三乙胺或吡啶。三乙胺或吡啶既作为溶剂，也作脱酸剂。第76页,共99页，星期六，2024年，5月例外，如8-35a与哌嗪反应得环丙沙星，经过改进，以质子性的异戊醇为溶剂，产物中6-取代异构体8-39b的含量可降至10%左右第77页,共99页，星期六，2024年，5月有时溶剂对反应的影响甚大，如化合物8-77与甲醇钠在DMF中反应，8-78的收率仅12%，如在DMF+HMPA中反应，则收率达92%8-778-78第78页,共99页，星期六，2024年，5月在亲核取代反应中，亲核试剂（胺类化合物）要过量投料，文献报道有时按底物的5倍，实际生产是以底物的2~3倍投料，有时再加无机碱或有机碱做脱酸剂。最近报道，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐([bmim]PF6)或1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)为溶剂，不需加碱做脱酸剂，亲核试剂（苯基哌嗪）仅是底物8-79的1.2倍，在室温反应，8-80的收率89%，该法的优点是三废污染少，可称是“绿色化学”第79页,共99页，星期六，2024年，5月[bmim]PF6[bmim]BF48-798-80第80页,共99页，星期六，2024年，5月溶剂有时可影响反应位置的选择性，如化合物8-81与甲基哌嗪在甲苯中反应得8-82，在DMSO中反应得8-83第81页,共99页，星期六，2024年，5月当硝基邻和对位都有卤素时，邻位卤素优先反应，如化合物8-84与甲基哌嗪反应得8-85，再与环丙胺反应得8-86[48]。4,5-二碘代(或氯代)邻二硝基苯8-87与胺类化合物的反应发生在硝基邻位的另一硝基上，得产物8-88[52]，但在苄腈化合物8-89和2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯（8-19a）的结构中，却是对位基团较为活泼第82页,共99页，星期六，2024年，5月8-848-858-868-878-88第83页,共99页，星期六，2024年，5月8-89