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兽药繁殖毒性试验指导原则

一、概述

（一）定义与目的

繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周

期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。受试药物能引起生殖机能障碍，

干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致

不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发

育迟缓以及胎儿畸形。如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的

异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。

为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药

研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。

（二）适用范围

本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁

殖毒性作用的测定。

二、试验方法

（一）材料与方法

1.实验动物

选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的

20%。购买后至少适应性饲养3天。每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20

只受孕雌鼠。为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F）；在继续

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的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最

多每窝雌雄各取2只）。选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。

2.剂量及分组

至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂

量组和空白对照组。高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般

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不应超过饲料的5%。低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最

大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。对照组的饲养和处

理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，

如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。如果受试药物通过加入饲

料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照

组。

（二）试验步骤

1.受试药物配制

一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲

基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。受试药物应于灌胃前新鲜配制，除非有资料表

明以溶液（或乳浊液、悬浊液）保存具有稳定性。同时应考虑使用的介质可能对

受试药物的吸收、分布、代谢或潴留的影响；对理化性质的影响及由此引起的毒

性特征的影响；对摄食量或饮水量或动物营养状况的影响。

2.给药方法

（1）经口给药，可加入饲料、饮水中或灌胃。如果受试药物是灌胃给予，

应每周称体重两次，根据体重计算给予受试药物的量。

（2）亲代和子代接受的受试药物剂量（按动物体重给予，mg/kg体重或g/kg

体重）、饲料和饮水相同。F代的雌鼠和雄鼠在断乳后每日给予。两种性别的大

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鼠（亲代和F代）在交配前应每日给予受试药物至少连续10周，并继续给予受试

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药物至试验结束。

（3）试验期间，所有动物应采用相同的方式给予受试药物；连续给药，每

周7天。

3.交配