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急性胰腺炎基础及临床转化研究进展

【摘要】急性胰腺炎(AP)起病急、并发症发生高，是普通外科常见急症之一，

如干预不及时，可向危重症转变，严重影响病人预后。目前临床上以支持治疗和

手术为主要治疗方式，然而当前并无有效药物能够逆转AP发生发展。AP的发病

机制包括胰蛋白酶原异常激活、病理性钙信号传导、线粒体功能障碍、自噬异常、

内质网应激、炎症和免疫调节等，以此为基础，在AP病因、治疗靶点、临床转

化及临床试验等方面均进行了大量的研究，为今后的临床转化提供参考。

【关键词】急性胰腺炎；病因；发病机制；药物靶点；临床转化；临床试验

急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)的发生主要是由于胰酶的异常激活

和释放而引起对胰腺自身及周围器官发生消化作用o其发病病因主要包括胆石病、

酗酒、高脂血症、内镜逆行胰胆管造影(endoscopicretrogradecholangio­

pancreatography,ERCP)、药物性损伤、高钙血症、感染、创伤和遗传因素等。

胆石病是老年人AP的主要病因，而高脂血症及酒精性AP则更常见于青年男性。

近些年，关于AP研究的热点主要集中于探究AP的发病和进展机制，寻找AP治

疗相关靶点并进行临床转化研究。本文结合AP的基础研究和临床转化必威体育精装版进展

及高级别临床循证医学证据，对AP的发病机制及治疗现状进行梳理和总结。

1AP发病机制

AP主要是因胰蛋白酶原异常激活引起腺泡细胞损伤，进而引发其他消化酶、

激肽和补体的级联激活，导致胰腺及胰周组织的自消化和局部或全身炎症反应

[1]。腺泡细胞损伤通常是由腺泡细胞毒素(如酒精、尼古丁、胆汁酸、脂肪

酸及其代谢物等)或者胰管导管内事件(如导管阻塞、管腔酸化和胆汁酸反流入

胰管)触发的［2］。AP发病机制主要包括胰蛋白酶原异常激活、病理性钙信号

传导、线粒体功能障碍、自噬异常、内质网应激等。这些病理生理机制并非相互

独立，而是相互串联和沟通的。

1.1胰蛋白酶原异常激活

正常生理条件下，胰蛋白酶以无活性的胰蛋白酶原形式储存，进入肠腔后胰

蛋白酶原被肠激酶激活为有消化活性的胰蛋白酶。腺泡细胞毒素及胰管梗阻都可

以引起胰腺腺泡细胞内溶酶体与酶原的融合，进而溶酶体内的组织蛋白酶B将胰

蛋白酶原激活为胰蛋白酶并释放至胞外［3］o另外，巨噬细胞可以内吞并激活

胰蛋白酶原，并通过核因子kB(nuclearfactorkappa-B,NFkB)途径进一步

促进胰腺炎进展［4］o巨噬细胞激活的胰蛋白酶可能是AP发生后胰蛋白酶产生

的主要原因［4］。

1.2病理性钙信号传导

胞质内病理性Ca2+浓度升高是AP发生的核心事件。Ca2+作为第二信使参与

细胞代谢、增殖、分化及凋亡等过程。Ca2+主要通过储存操作Ca2+通道(store

-operatedcalciumentry,SOCE)从胞外输入，例如Orai蛋白和瞬时受体电位

阳离子通道(transientreceptorpoten-tialchannels,TRPC)。激活压力

门控Ca2+通道(Piezol)可以激活瞬时感受器电位离子通道蛋白(transientr

eceptorpo-tentialcationchannelsubfamilyV4,TRPV4)弓I起钙超载［5］。

而肌酸三磷酸受体(inositol1,4,5-trisphosphatereceptor,IP3R)和兰

尼碱受体(Ryanodinereceptor,RyR)则介导了肌内质网钙离子释放进入胞质。

腺泡细胞最后通过肌内质网钙ATP酶和质膜钙ATP酶清除胞质Ca2+以维持胞质

内Ca2+水平。Ca2+释放和排出异常等都可以引起胞质内钙超载，从而引发胰蛋

白酶原激活、线粒体损伤、细胞自噬异常、内质网应激和激活NF-kB途径等事

件，进一步介导腺泡细胞损伤或死亡。

1.3线粒体功能障碍

线粒体的主要功能是为细胞供能。腺泡细胞内钙超载会引起线粒体通透性转

换孑L(mito-chondrialpermeabilitytransitionpores,MPTP)开放、线粒

体膜电位降低，最终造成活性氧和活性氮的生成及ATP生成障碍。活性氧和活性

氮引起的氧化应激反应将引起细胞器和蛋白质损伤同时激活