第六章药物安全性检查35讲解.ppt

第六章药物安全性检查第六章药物安全性检查一、概述1、药物的生物测定：以生物学方法和药物的药理作用为基础，以生物统计为工具，运用特定的实验设计与对比检定等方法进行各种反应、试验、检查，最终评定药品的有效性和安全性。2、药物的安全性检查：是检查药物中物质对生物体所产生的不良反应如热原，或者是药物本身，尤其是多组分或结构复杂的药物对生物体产生的除预期药理作用之外的其他药理副作用，如过敏反应、毒性反应、降压反应等。安全性检查为限度检查，包括药品的毒性和有害物质浓度检查、无菌和微生物限度检查。二、热原检查法1、热原是指能引起人及动物的体温异常升高的致热性物质。《中国药典》采用家兔法检查热原，即将一定剂量的供试品静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。给家兔注射一定量的热原后，一般15～30分钟体温开始上升，70～120分钟达到最高峰。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、实验室条件和操作的规范性。1、试验动物热原检查的试验动物为家兔，应符合：①健康合格，体重1.7kg以上，雌兔应无孕。预测体温前7日应用同一饲料喂养，在此期间内，体重应不减轻，精神、食欲、排泄等不得有异常现象。②对未曾用于热原试验的家兔；或供试品判定为符合规定，但组内升温达0.6℃的家兔；或3周内未曾使用的家兔，均应在试验前3～7日内预检体温，进行挑选。挑选试验条件与检查供试品时相同，仅不注射药液，每隔30分钟测温1次，连续测4小时，共测8次。4小时内各兔体温均在38.0～39.6℃，且最高最低温差不超过0.4℃者，方可供试验用。③凡热原试验用过的家兔，如供试品判为符合规定，至少休息48小时后可重复使用。其中升温达0.6℃的家兔应休息2周以上。④如热原检查不符合规定时，则组内全部家兔不能再使用。每一家兔的使用次数，用于一般药品的检查应不超过10次。2、检查前的准备工作（1）每批供试品初试用3只，复试用5只家兔。在检查前1~2日，供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中，实验室和饲养室的温度相差不得大于3℃，实验室的温度应在17~25℃，在试验全过程中，应注意室温变化不得大于3℃，应防止动物骚动并避免噪声干扰。（2）家兔在试验前至少1小时开始停止给食，并置于宽松适宜的装置中，直至试验完毕。测量家兔体温应使用精密度为±0.1℃的测温装置。测温探头或肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同，深度一般约6cm，时间不得少于1分半钟，每隔30分钟测量体温1次，一般测量2次，两次体温之差不得超过0.2℃，以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。当日使用的家免，正常体温应在38.0～39.6℃，且同组各兔间正常体温之差不得超过1℃。（3）试验用的注射器、针头及一切和供试品接触的器皿，应置烘箱中于250℃加热30分钟，或用180℃加热2小时，也可用其他适宜的方法除去热原。3、检查方法（1）测家兔正常体温后15分钟内，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔30分钟测量体温1次，连续测6次。（2）每只兔的正常体温与注射供试品溶液后6次测量体温中最高的体温之差，即为该兔体温的升高温度。4、结果判定（1）符合下列情况者，判为符合规定在初试3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.3℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔不超过1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或3.5℃以下。（2）有下列情况之一者，复试一次3只家兔中1只体温升高0.6℃或0.6℃以上；3只家兔升温均低于0.6℃，但3只家兔升温总和达1.3℃或1.3℃以上。（3）有下列情况之一者，判为不符合规定在初试3只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超过1只；或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总和超过3.5℃。（4）出现负值的规定如下当家兔升温为负值时，均以0℃计。问题：某一药品家兔法检查热原的测定结果为：（1）初试3只家兔体温升高分别为0.4℃、0.5℃、0.5℃；（2）复试5只家兔，体温升高分别为0.4℃、0.3℃、0.4℃、0.4℃、0.5℃。为什么要复试？热原检查是否符合规定？释义：3只家兔体温升高虽均低于0.6℃，但3只家兔升温总和达1.3℃以上，不符合规定，应复试。经复试后，初试、复试的8只家兔体温均低于0.6℃，且升高温度之和为3.4℃，未超过3.5℃。所以符合规定。