2025基因检测助力遗传性心血管病诊治（全文） .pdf

2025基因检测助力遗传性心血管病诊治（全文）

遗传性心血管病主要分为2类：第一类是由单个基因变异引起的

单基因遗传病，以常染体显性、常染体隐性、X染体连锁

遗传、线粒体遗传等方式遗传，代表性疾病有遗传性心肌病、遗

传性心脏离子通道病、家族性高胆固醇血症等。第二类是多基因

遗传病，由多基因变异共同作用，表型受遗传因素与非遗传因素

的双重影响，代表性疾病有原发性高血压、冠心病等。近年来，

随着基因组学、基因编辑等技术的迅速发展，不仅进一步揭示了

这些疾病的致病基因图谱，提高了诊断精度，还提供了全新的治

疗手段，使遗传病治愈成为可能。

一、遗传学技术在遗传性心血管病中的应用

传统的基因检测方法包括聚合酶链式反应和荧光原位杂交以及

测序法（一代经典测序Sanger技术，通过不断延伸DNA链并

测定新合成的碱基来测定DNA序列），但检测通量低，耗时低

效。随着二代测序技术（大规模并行测序）的发展，可以在短时

间内对大量基因进行测序，极大地提高了检测效率和准确性。目

前主要利用二代测序技术中的Panel测序和全外显子组测序来

进行基因检测［1］。对于致病基因较为明确的遗传性心血管疾

病，Panel测序（用于特定临床表现的1~10。个基因）是作为

基因检测技术的一线推荐方案。此外，随着全基因组测序的逐渐

展开，全基因组关联研究被越来越多地用于识别与心血管病遗传

易感性相关的常见变异［「2］。

对于临床确诊或疑诊的单基因遗传性心血管疾病患者，如果

Panel或全外显子组测序检测结果找到与疾病相关的已知致病

性变异或可能致病性变异，应采用Sanger测序对该变异位点进

行验证，并应结合患者临床表型，再次对临床证据进行确认；应

依据美国医学遗传学和基因组学学会(AmericanCollegeof

MedicalGeneticsandGenomics,ACMG指南〔3］、《常

见单基因遗传性心血管病基因变异致病性分析中国专家共

识》［4］再次对变异的致病性进行评估，确认该变异可被评估

为致病性变异或可能致病性变异；应通过Sanger测序进行该变

异的家系共分离验证，最后根据与表型符合，与变异致病性、遗

传方式符合，得出阳性诊断的结论，确定该基因变异是致病原因。

如果Panel或全外显子组测序检测结果找到候选基因的临床意

义未明变异［W，可扩大筛查范围对家系成员进行详细的临床

评估，并通过Sanger测序判断该位点是否为新发变异、是否符

合家系共分离；可在临床队列中寻找携带相同变异的患者；若预

测该变异可改变剪接或表达则可进行转录组测序；可进行该变异

的功能实验判断其致病性；最后根据以上结果提供的新证据链进

行致病性等级升级或降级从而明确或排除诊断。如果全外显子组

测序检测结果未找到候选变异，可至少进行1次全外显子组测序

数据重分析，特别是在初次检测或最后一次分析已超过1年的情

况下［3］；其次可以应用其他遗传检测技术包括全基因组测序、

转录组、长读长测序、靶向多组学分析等，识别全外显子组测序

遗漏的非编码区变异、结构变异、动态变异等。如果全外显子组

测序在已知的常染体隐性遗传病致病基因中仅找到一个致病

变异，同样应使用以上提到的全外显子组测序之外的其他遗传检

测技术寻找该基因的第二个致病变异。此外全外显子组测序检出

的致病性或可能致病性基因变异，当存在与患者表型不符合、遗

传方式不符合或在家系内与疾病不共分离时，应谨慎解释。

尽管现在可以检测人类基因组中的变异，但是解释这些信息的能

力仍然有限。多种组学技术如RNA测序、蛋白质组学、表观基

因组学、脂质组学和代谢组学等可以研究DNA以外信息，每种

方法都可以通过提供直接的功能性效应结果来帮助解决基因检

测中的临床意义未明变异以及指导变异的鉴定［6】。

二、基因检测在遗传性心血管病诊治中的作用

1.帮助精准诊断：对于遗传性心肌病，临床表现通常特异性差，

仅依靠实验室和影像学检查，临床漏诊误诊率较高。通过基因检

测能够明确病因，避免因影像检查的局限性导致疾病的误诊或漏

诊。

比如同样为左心室肥厚，基因检测有助于区分为肥厚型心肌病、

丹农病、PRKAG2变异心脏综合征还是遗传性转甲状腺素蛋白

淀粉样变，从而进行精准诊断以及制定之后的治疗策略［7］。

特别是X染体连锁遗传性心肌病（如丹农病）的患者，男性

通常表现为明显的左心室肥厚、预激综合征