陆道培血液肿瘤中心刘红星--基因检测临床应用的困与惑.pptx

基因检测临床应用的困与惑

河北燕达陆道培医院

医学检验科陈雪刘红

星

2015-06-27@北京3rdLHF

问题汇总

怎样区分突变和多态性？如何判断突变的致病性？

每个人都携带若干有害的基因突变，如何对待这些遗传病

或肿瘤易感基因突变？

患者携带遗传病基因突变，但临床症状不典型，如何解释？

常染色体隐性遗传病相关基因杂合突变，与疾病的相关性？

基因突变是怎么发生的？肿瘤突变是怎么变化的？

每人有约100个明确的基因失活变异，20个基因是完全失活的

每个“正常人”都携带40-100个高外显率的孟德尔遗传病突变

仅是基于现有认识和方法学的非常有限的估计

Asystematicsurveyofloss-of-functionvariantsinhumanprotein-codinggenes.Science.2012;335(6070):823-8

基因组：没有完美，只有绝对的不完美

每个人都携带有遗传缺陷的基因，有时表现为遗传病，有时不易被发现

变异是如何产生的？

上帝不是一个很好的抄录者

l每抄写一个基因组拷贝（约60亿个字母），大约会有60个错误。

人类所生存的环境总是在变化

l基因多态性的存在是适应环境的需要，变异的“好”与“坏”随环境而变

l遗传物质抄录过程中出现变异是必要的，是进化的基础

l遗传病和遗传易感性是物种传代过程中适应或不适应环境的副产品

“突变”VS“多态性”

地中海贫血等遗传性血红

蛋白病可抵抗疟疾感染

PielFB,etal.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e80-9.

多少人有遗传病？

JenniferJJ,etal.IndividualizedIterativePhenotypingforGenome-wide

AnalysisofLoss-of-FunctionMutations.AJHG2015(96),913–925.

对951例“志愿者”进行迭代表型（先基因测序，后分析临床表型）研究

分析外显子组中pLOF突变：无义、移码、剪接位点突变

杂合突变致病pLOF突变

结果：

103/951例有pLOF突变；79/103进行随访

34/79有与其遗传变异相关的疾病表现或家族史

提示：

遗传病发病率被低估了：约3%或更多的人可能患有遗传病；

而以前认为不到0.02%

相同的突变影响家庭成员的严重程度不同

遗传因素的外显率和表现度

外显率不同：表现度不同：不完全的外显率基因测序可以有效提前发现临床前表型并进行干预

携带者不一定发病者表型有差+

都发病异不同的表现度

上医治未病！

多少人携带肿瘤突变？

检测：4例正常人，234份活检标本，74种cancergenes

发现：3760个体细胞突变，NOTCH1突变频率最高

140个drivermutations/cm2

你的皮肤里早已有肿瘤突

变！

Highburdenandpervasivepositiveselectionofsomaticmutationsin