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新生期母婴分离和疼痛对机体的影响及机制研究进展2025

2020年全球大约有1340万早产儿，占所有新生儿的9.9%,尽管医疗条件逐渐优化，但这一比例并未减少[1]。早产儿由于抵抗力弱且各器官系统发育不成熟，易受到外界应激的影响而危及生命。因此，为保障其生命安全，大多数早产儿需在新生儿重症监护室(neonatalintensivecareunit,NICU)接受治疗和照顾。然而，这些患儿不仅要经受母婴分离(maternalseparation,MS)的刺激，还需接受一系列有创性操作，如足跟采血、气管插管等。这些应激事件可能对其神经生理及个体行为等方面产生长期不利影响，包括神经行为的改变、患精神疾病的风险增加、大脑结构和功能发育异常、生长迟缓和肥胖等[2]。研究表明，MS和疼痛可通过改变基因表达水平、神经元兴奋性、肠道菌群和肠道通透性等方式对机体产生不良影响。

1MS对机体的影响

儿童在发育早期被迫与母亲分离，使其缺乏母亲关爱和照顾，从而增加个体在成长中出现焦虑障碍、抑郁症状、机械性痛觉过敏、内脏性痛觉过敏以及内分泌系统功能紊乱等病理状态的风险[3]。近年来，许多研究者选择在啮齿动物的新生期即分娩结束至出生后第21天(postnatal

day21,PND21),每天将幼鼠与母鼠分离3h,以建立MS模型，并观

察到成年期啮齿动物易产生抑郁和焦虑样行为，且易诱发疼痛超敏反应及

代谢紊乱。

1.1焦虑与抑郁样行为的增加

焦虑和抑郁是常见的心理健康问题，与多种因素有关，例如早期或长期生活压力、神经可塑性的改变、神经内分泌系统变化及神经递质失衡等。多项研究证实MS会增加啮齿动物患焦虑和抑郁的概率。Wu等[4]发现与正常小鼠相比，MS小鼠成年后出现明显的抑郁和焦虑样行为。张玉荣等[5]在大鼠中也发现类似表型，其机制可能与海马Wnt2和Wnt3a的表达降低，而DKK1和sFRP3的表达增加有关。钠-钾-氯协同转运蛋白1(Na-K-Clcotransportertype1,NKCC1)通过降低y-氨基丁酸能神经元的Cl-水平，使其超极化，其功能失调可导致多种神经系统疾病[6]。Gazzo等[7]发现与对照组相比，MS大鼠在PND45出现明显的焦虑样行为，以及社交偏好和机械痛阈的降低，同时大脑和脊髓中NKCC1的表达增加，这可能是由于促炎因子IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)及环氧合酶2的水平升高，而抗炎因子IL-10水平下调所导致，而新生期给予NKCC1抑制剂布美他尼治疗可减轻MS对成年期焦虑样症状的影响。综上，MS可通过促进炎症反应或改变基因水平，导致焦虑抑郁样行为的发生。

1.2痛觉敏感性增加

1.2.1机械性痛觉过敏

机械性痛觉过敏是神经病理性疼痛的典型特征之一。研究发现，MS大鼠在成年期出现机械性痛觉过敏，表现为机械缩足阈值降低，并证实一方面是由脊髓背角广动力神经元中调控大鼠后爪机械痛的相关基因信息过度编码，如NKCC1的表达异常升高，使脊髓抑制性张力的降低所致[8];另一方面为机体抗氧化能力低下，继而产生过量的活性氧，并激活瞬时受体电位锚蛋白1胞质N端的半胱氨酸残基，致啮齿动物的口面部机械性痛觉过敏[9]。由上可知，MS可通过减弱机体的抗氧化能力和脊髓抑制能力，导致机械性痛觉过敏。

1.2.2内脏性痛觉过敏

内脏性痛觉过敏是指内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象，是肠易激综合征等功能性肠病的重要病理生理基础之一。新生儿早期应激可增加患肠易激综合征的易感性，并在成年后表现出内脏性痛觉过敏[10,11]。Rincel等[12]发现在小鼠经历了MS等生命早期的多重打击后，成年雄鼠出现内脏超敏，表现为肠道通透性显著增加，可能与远端结肠中微管相关蛋白2的表达水平下调有关；而雌鼠与之相反，表现为内脏低敏感性。此外，这种性别差异可能还与MS对肠道微生物群的不同影响有关，例如MS增加雄鼠的肠道中毛螺菌科和紫单胞菌科等微生物群丰度，降低雌鼠的乳杆菌和黏菌属丰度。内侧前额叶皮层(medialprefrontalcortex,mPFC)是一个参与疼痛及情绪行为调节的大脑区域，在调节早期生活压力的影响中发挥着重要作用，并且其基

因表达水平