参与偏头痛发病神经肽、炎症介质、血管活性物质、其他等相关物质要点.doc

参与偏头痛发病神经肽、炎症介质、血管活性物质、其他等相关物质要点

偏头痛是多种因素导致原发性神经系统疾病，其发作的频率、程度及持续时间等对病人的身体和心理产生不同的影响，严重者可导致病人出现明显的焦虑、抑郁、认知功能下降，甚至其他更为不良后果。

皮质扩布性抑制或能量失衡等因素使三叉神经血管系统激活并敏化，从而释放多种神经肽、血管活性物质及炎性细胞因子，产生无菌性炎症而出现头痛。

偏头痛是常见的致残性原发性头痛，典型发作多表现为单侧、搏动性、中重度疼痛，伴有恶心、呕吐和/或畏声、畏光，日常体力活动可加重头痛。根据有无先兆症状将其分为无先兆偏头痛及有先兆偏头痛，并以视觉症状为最常见先兆症状。

皮质扩布性抑制?(CSD)?是先兆症状产生的原因及触发因素，CSD及突触活动-能量失衡产生的神经元应激可以启动实质炎症信号级联，传播到脑膜，转化为伴或不伴有先兆的持续头痛。

多种物质及CSD使硬脑膜上三叉神经血管系统激活，释放血管活性神经肽，包括降钙素基因相关肽及P物质、神经激肽等，可引起颅内痛觉敏感组织，如脑血管、脑膜血管、静脉窦舒张，血浆蛋白渗出，肥大细胞脱颗粒，继而释放炎性细胞因子，产生无菌性神经源性炎症。?

目前，各种物质在偏头痛发作过程中的作用被进一步阐明，而针对这些物质在偏头痛治疗中的临床效果并未取得更大的突破，偏头痛治疗药物发展缓慢。

一、神经肽

当睡眠不足、饥饿等偏头痛诱发因素出现时，痛觉敏感结构上的三叉神经伤害性感觉纤维激活及敏化，神经纤维末梢释放降钙素基因相关肽、垂体腺苷酸环化酶激活蛋白及P物质等促炎神经肽，产生一系列炎症级联反应诱发偏头痛。

另外，下丘脑参与睡眠、昼夜节律、食欲及疼痛等调节，涉及偏头痛的先兆症状及发作的整个阶段，促食欲素、催产素等下丘脑神经肽同样参与偏头痛发病。

?降钙素基因相关肽

CGRP由37种氨基酸组成，是三叉神经节中最丰富的神经肽，在人体中主要以α-CGRP及β-CGRP两种形式存在，其中α-CGRP是偏头痛发病过程中的关键因素，主要存在于三叉神经系统、背根神经节及迷走神经节的感觉神经元中，同时在大脑皮质、小脑、丘脑和脑干等部位神经元中有表达，具有调节神经元兴奋性、舒张血管、促进神经源性炎症、维持外周及中枢敏化等作用。

在头痛发生时，三叉神经节受刺激后神经末梢释放CGRP，其与血管平滑肌上的受体结合，引起大脑中动脉和脑膜中动脉血管扩张，还可以通过周围神经及中枢神经末梢释放，引发一氧化氮合成，神经元放电的增加导致头痛的增强。同时其也可通过三叉神经脊束核向中央投射释放，并经过脑干及丘脑等感觉神经被传递至更高一级的痛觉中枢区域，促进伤害感受性二级神经元和神经胶质细胞的激活，最终导致中枢敏化。

三叉神经节神经元分泌的CGRP可以增加三叉神经节神经元和神经胶质细胞中细胞因子(如肿瘤坏死因子-α)的产生和释放，保持三叉神经节神经元敏化并增强疼痛。

垂体腺苷酸环化酶激活蛋白?

PACAP基因编码含有27或38个氨基酸两种亚型，其中以PACAP-38在哺乳动物中为主要形式，PACAP及其受体主要在垂体以及三叉神经系统、交感神经及副交感神经末梢表达，主要通过调节炎症细胞活性、神经调节及舒张血管等作用参与偏头痛发病机制。偏头痛病人在发作间期PACAP水平较低，在发作期大幅度增加。

注射PACAP可导致人类偏头痛样头痛，是肥大细胞脱颗粒的有效诱导剂，人类肥大细胞表面未检测到CGRP受体的表达，而巨噬细胞和树突状细胞表达CGRP受体，并且释放能够激活附近肥大细胞脱颗粒的炎症介质，如白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)?等。

PACAP诱发的头痛与脑膜中动脉而非大脑中动脉的长时间扩张有关，同时具有与CGRP类似的诱发病人出现畏光及其他非头痛症状的作用，但PACAP途径独立于CGRP信号通路，且PACAP比CGRP更易引起颈部僵硬、打哈欠、疲劳、情绪波动等头痛前症状，因此两者之间的差异使得针对PACAP的药物可能成为抗CGRP药物无效病人的新选择。

促食欲素?

促食欲素由下丘脑外侧区及邻近神经元分泌，分为促食欲素A(OXA)?和促食欲素B(OXB)，其中促食欲素受体1?(OX1R)?对OXA具有选择性，而促食欲素受体2?(OX2R)?具有非选择性，主要参与摄食、情绪应激、睡眠和疼痛等生理过程。

促食欲素在睡眠和觉醒中的作用主要集中在稳定睡眠-觉醒的过渡阶段，促食欲素能神经传递的减少或者丧失会导致睡眠-觉醒调节中断，出现睡眠障碍(如发作性睡病)，而发作性睡病病人中偏头痛患病率的增加表明促食欲素能神经传递的降低可导致某些个体的偏头痛发病。

OXA可抑制电诱导的CGRP依赖性血管性扩张，而OX1R的激活可抑制硬脑膜电刺激引起的三叉神经放电，从