残留溶剂培训讲义.ppt

**中国的改革开放已经持续有20余年了，随着国际交往的日益增多，特别是中国加入WTO以后，在对药品的质量控制方面，已逐步接受国外的质控理念。在即将颁布的2005版中国药典中，大家可以看到对化学药品（包括抗生素）的质量控制，有如下的变化：药品中残留溶剂的特点种类相对固定，ICH规定了69种；在具体样品中具有不确定性；残留量相对较低，一般在痕量或微量范围同一样品中不同溶剂的残留量相差较大第5页,共36页，星期六，2024年，5月适用范围包括原料、辅料或制剂中所含残留溶剂，因此，当药品生产或纯化过程中会出现这些溶剂时，必须检测残留溶剂。但仅需检测原料药、辅料和制剂生产或精制过程中使用或产生的残留溶剂。适用于所有的剂型和给药途径。短期（30天或第6页,共36页，星期六，2024年，5月更短）使用或局部使用时，提高残留溶剂的水平可以接受，应根据具体情况具体分析的方式，提出使用这种残留溶剂水平的正当理由。不适用于临床研究阶段的可能的新原料药、辅料和在临床研究阶段研发的制剂，也不适用于已存在的市售制剂。第7页,共36页，星期六，2024年，5月残留溶剂按风险评估的分类“每日允许接触量”（PDE）用于定义药物中可接受的有机溶剂的最大摄入量。应采用多种灵敏度高、选择性好、线形范围宽的检测器按对人类健康的潜在危险分为如下三类一类应该避免使用公认的对人体有致癌作用非常可疑为对人体有致癌作用对环境有危害作用第8页,共36页，星期六，2024年，5月二类应该限制使用对动物无遗传毒性，但可能存在其他不可逆的毒性，如神经毒性、致畸性。非常可疑存在其他潜在的严重的可逆毒性。三类溶剂的潜在毒性较低（多数没有进行长期毒性或致癌研究）残留溶剂种类及限量第9页,共36页，星期六，2024年，5月确定接触限度的方法方案一：以ppm为单位的浓度限度；方案二：制剂中每一种成分不必符合方法1给定的限度环氧乙烷的限度[注：环氧乙烷只有在各论中有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外，限量是10μg/g。第10页,共36页，星期六，2024年，5月分析方法残留溶剂通常使用代表性的色谱技术进行检测，如果可行，工厂应该使用任何描述在药典中，协调通过的检测残留溶剂含量的方法。另外，工厂也可针对特殊的用途自由选择更合适的、经验证的分析方法。若仅存在三类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法验证应符合方法学的相关内容。第11页,共36页，星期六，2024年，5月残留溶剂的报告水平制剂生产商为了满足指南的标准，需要确定在辅料或原料药中残留溶剂含量的信息。以下阐述了辅料或原料药供应商应提供给制剂生产商的信息的一些例子。供应商应适当选择以下的一项。仅可能存在三类溶剂，干燥失重小于0.5％。仅可能存在二类溶剂X、Y……，全部应低于方法一的限度（这里供应商应将二类溶剂用X、Y）仅可能存在二类溶剂X、Y……和三类溶剂，残留的二类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0.5％。第12页,共36页，星期六，2024年，5月如果可能存在一类溶剂，应进行鉴别并界定。“可能存在”指用于工艺最后一步的溶剂和那些用于较前几步工艺的溶剂，经验证的工艺不能全部除去。如果第二类溶剂高于方法1的限度或三类溶剂高于0.5％，应鉴别并界定。第13页,共36页，星期六，2024年，5月残留溶剂的鉴别、控制以及量化参照ICH规定的药品中常见的残留溶剂为对象，建立的药品中残留溶剂测定知识库，利用这个知识库可以在未知药品生产工艺时快速、准确、全面地鉴别和检测残留溶剂。测试时，样品应被溶解并释放残留溶剂，因为USP不仅涉及制剂、还包括活性成分和辅料，有些情况下，某些处方的组成不能完全溶解，这种情况下，制剂的残留溶剂应该被撵成粉末以便于释放残留溶剂，为了防止挥发性溶剂的损失，这一操作过程应该尽可能快，第14页,共36页，星期六，2024年，5月为避免给色谱系统带来干扰，下列操作过程要求使用“无有机物水”。一类和二类残留溶剂水溶性物质方法A溶液制备一类标准贮备液——移取USP一类残留溶剂混合液RS1.0ml到100-ml容量瓶中，加入9ml二甲基亚砜，用水稀释到刻度，摇匀。移取1.0ml此溶液到另一100-ml容量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀。移取1.0ml此溶液到10-ml容量瓶中，用水稀释到刻度，摇匀。第15页,共36页，星期六，2024年，5月一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入5ml水，加盖密封，