《癌基因与生长因子》课件.pptVIP

癌基因与生长因子本课程将深入探讨癌基因和生长因子在肿瘤发生、发展中的关键作用，以及它们如何影响现代癌症治疗策略。

课程简介癌基因基础探索癌基因的发现、类型及其在细胞转化中的作用。生长因子解析深入了解生长因子的分类、功能及其信号通路。临床应用讨论靶向癌基因和生长因子的治疗策略及未来展望。

癌症的特征基因不稳定性DNA修复机制失效，导致突变积累。无限增殖细胞周期失控，持续分裂。血管生成形成新血管，为肿瘤提供营养。免疫逃避逃避免疫系统的监视和攻击。

癌基因的发现11911年佩顿·劳斯发现禽肉瘤病毒，揭示病毒可导致肿瘤。21976年迈克尔·毕肖普和哈罗德·瓦谟斯发现src基因。31982年罗伯特·温伯格发现人类ras基因，癌基因研究进入新纪元。

常见的癌基因类型原癌基因如RAS、MYC等，促进细胞增殖和存活。抑癌基因如p53、RB等，抑制异常细胞生长。DNA修复基因如BRCA1/2，维护基因组稳定性。端粒酶基因如TERT，调控细胞寿命和复制潜能。

癌基因的作用机理基因突变DNA序列改变，导致蛋白质功能异常。过度表达基因拷贝数增加或转录调控异常。染色体易位形成融合基因，产生新的致癌蛋白。表观遗传改变DNA甲基化或组蛋白修饰异常。

信号转导通路1配体生长因子、激素等2受体跨膜蛋白，如酪氨酸激酶受体3信号蛋白如RAS、RAF、MEK等4转录因子如AP-1、NF-κB等5靶基因调控细胞增殖、凋亡等

RAS家族基因KRAS常见于胰腺癌、结直肠癌和肺癌。HRAS在膀胱癌和头颈部癌中发生突变。NRAS主要见于黑色素瘤和急性髓系白血病。

转录因子家族MYC调控细胞周期和代谢，在多种癌症中过表达。p53维护基因组稳定性，被称为基因组守护者。NF-κB参与炎症反应和细胞存活，在慢性炎症相关癌症中活跃。

细胞周期调控基因1G1期细胞生长和准备DNA合成，关键基因：CyclinD、CDK4/6。2S期DNA复制，关键基因：CyclinA、CDK2。3G2期细胞分裂前准备，关键基因：CyclinB、CDK1。4M期有丝分裂，关键蛋白：APC/C复合物。

抑癌基因p53调控细胞周期停滞和凋亡，在50%以上的人类癌症中发生突变。RB控制G1/S期转换，在视网膜母细胞瘤和其他癌症中失活。PTEN负调控PI3K/AKT通路，在多种癌症中缺失。APC调控Wnt信号通路，在结直肠癌中常见突变。

基因组不稳定性1DNA损伤辐射、化学物质等导致DNA断裂。2修复机制失效DNA修复基因突变，如BRCA1/2。3染色体异常数目和结构变异累积。4基因突变积累导致癌症发生和进展。

生长因子的概念定义调节细胞生长、增殖和分化的多肽或蛋白质分子。作用方式通过与特定受体结合，激活细胞内信号通路。生理功能参与胚胎发育、组织修复和器官形成。病理作用在肿瘤发生和进展中起重要作用。

生长因子的分类EGF表皮生长因子，促进上皮细胞增殖。VEGF血管内皮生长因子，刺激血管生成。NGF神经生长因子，维持神经元存活。IGF胰岛素样生长因子，调节细胞代谢和生长。

生长因子的作用机制配体结合生长因子与膜表面受体结合。受体活化受体构象改变，激活胞内区域。信号传导激活下游信号分子如Ras、PI3K等。基因表达调控靶基因转录，影响细胞行为。

生长因子受体分类酪氨酸激酶受体如EGFR、PDGFR，具有内在酪氨酸激酶活性。G蛋白偶联受体如生长激素受体，通过G蛋白传递信号。丝氨酸/苏氨酸激酶受体如TGF-β受体，磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。

生长因子受体结构1细胞外域识别并结合配体2跨膜域穿过细胞膜3胞内域具有催化活性4调节区域控制受体活性

受体酪氨酸激酶信号通路1受体二聚化配体结合导致受体分子聚集。2自身磷酸化受体胞内区域相互磷酸化。3接头蛋白募集磷酸化位点吸引下游信号分子。4信号级联放大激活多条下游通路，如MAPK、PI3K等。

PI3K/Akt信号通路PI3K激活受体活化后，PI3K被募集到膜上。PIP3生成PI3K催化PIP2转化为PIP3。Akt磷酸化Akt被PDK1和mTORC2磷酸化激活。下游效应Akt磷酸化多个底物，促进细胞存活和代谢。

Ras/MAPK信号通路1Ras激活GTP结合使Ras处于活性状态。2Raf募集活化的Ras将Raf募集到细胞膜。3MEK磷酸化Raf磷酸化并激活MEK。4ERK活化MEK磷酸化ERK，促进其核转位。

生长因子与肿瘤发生自分泌刺激肿瘤细胞分泌生长因子，刺激自身增殖。旁分泌作用影响肿瘤微环境，促进血管生成。受体过表达增加对生长因子的敏感性。突变激活受体或下游信号分子持续激活。

EGFR与肿瘤过表达在多种上皮源性肿瘤中常见，如肺癌、结直肠癌。突变EGFR突变导致配体非依赖性活化，常见于非小细胞肺癌。靶向治疗EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼在临床广泛应用。耐药机制T790