2025年非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则.pdfVIP

其身正，不令而行；其身不正，虽令不从。——《论语》

一、概述

对于非无菌化学药品及原辅料，微生物限度是反映产品安

全性和质量可控性的重要指标之一。为进一步加强质量风险管

理在产品质量控制中的应用，提高非无菌化学药品及原辅料微

生物限度标准制定的科学性及合理性，明确申报资料中微生物

限度研究及控制的相关要求，制定本指导原则。

本指导原则重点对非无菌化学药品及原辅料微生物限度研

究中的控制策略、检测方法及限度的制定、生产过程控制及研

究中的关注点进行了系统阐述，对微生物限度申报资料要求进

行了明确。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着

科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、非无菌原辅料微生物限度研究

1、微生物控制策略的建立

原辅料微生物限度研究应基于风险评估，风险评估方法可

以参考ICHQ9《质量风险管理》推荐的风险评估和管理工具，

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天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为。——《孟子》

或者其他合理的方法。风险评估需综合考虑原辅料的性质、物

料性质（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂等）、生产工艺、

车间环境、设备清洁状态、人员素质、最差生产条件、历史数据

及趋势等因素，参考ICHQ6A决策树#6（原料药和辅料的微生

物限度检查）制定微生物控制策略。需要指出的是，药用辅料作

为制剂的重要组成部分，其微生物控制对制剂具有重要影响，

申报单位应引起足够的重视。

1.1首先判断微生物能否在原辅料中生长或存活，若有足够

的科学支持性数据表明微生物既不能生长也不能存活，结合风

险评估结果可不考虑对微生物限度进行检测。反之，应进行研

究和检查。

需要说明的是，某些情况下原辅料不支持微生物的生长和

繁殖，但仍需要对微生物限度进行研究和控制。例如，一些水分

活度低的原辅料不适宜微生物的生长和繁殖，但如果原辅料的

初始生物负载较高，某些耐受性较强的微生物仍可能存活并引

入到终产品中。

1.2若微生物可在原辅料中生长或存活，需制定合理的微生

物限度要求，同时还应考察原辅料的合成/处理相关步骤是否会

减少微生物。

①若合成/处理相关步骤能够减少微生物，且有科学的研究

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太上有立德，其次有立功，其次有立言，虽久不废，此谓不朽。——《左传》

结果证明相关步骤可使原辅料中生物负载小于可接受标准（且

未检出常见指示菌），基于足够的支持性数据，可不考虑进行微

生物限度检查；若检测结果大于可接受标准（或检出常见指示

菌），需将微生物限度订入注册标准（登记标准）或放行标准并

逐批检测。

②若合成/处理相关步骤不能减少微生物，则应按照制定的

微生物限度要求对样品实施检测。若多批次样品的微生物检测

结果均小于可接受标准（且未检出常见指示菌），需将微生物限

度进行定期抽样检测，抽样频率通过风险评估结果确定；若出

现微生物限度检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌）

的情况，或微生物增长趋势明显时，则需将微生物限度订入注

册标准（登记标准）或放行标准并逐批检测。

③微生物限度逐批检测和定期检测的控制策略并不是一成

不变的，如果产品采用逐批检测，在多批次微生物限度检测数

据均符合要求的情况下，可根据风险评估结果调整为定期检测；

如果产品采用定期检测，但个别批次产品出现微生物检测结果

大于可接受标准