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2025先天性肾上腺发育不良的诊疗及进展

Addison病是一组因肾上腺皮质功能减退导致糖皮质激与盐皮质

激分泌不足所致的疾病，以自身免疫性肾上腺炎、肾上腺结核及肿瘤为

主要病因，而先天性肾上腺发育不良(congenitaladrenalhypoplasia,

AHC)则是该病的罕见遗传病因[l]oAHC由调控肾上腺发育的关键基

因突变引起[2],于2018W纳入我国第一批罕见病目录。目前已知的

与AHC相关的致病基因共5种[1,3-](表1),最为多见的是由DAX-1

基因突变引起的X连锁AHC(XL-AHC)o

AHC是一种罕见且后果严重的内分泌代谢性疾病，确诊有赖于基因

检测结果，容易误诊误治，目前尚无彻底根治手段，早期识别、及时治疗

可改善患者预后。目前国内外研究多为病例报道，尚无对该病的全面阐述,

本文拟对AHC不同致病基因、临床诊治以及研究进展予以综述，以期协

助提高其临床诊治水平。

1AHC概述

AHC患者临床表现复杂，极易误诊误治，多数患者在婴儿期或儿童

期出现肾上腺功能不全，应激状态下极易出现肾上腺危象。低血钠、高血钾

及低血糖是Addison病典型的实验室特征，糖皮质激缺乏表现为血清

皮质醇水平降低而促肾上腺皮质激(ACTH)水平升高，盐皮质激缺

乏主要表现为低血钠及高血钾。存在肾上腺皮质功能不全、不明原因死亡

家族史、伴生殖器异常或宫内生长受限的Addison病患者，高度怀疑AHC,

建议行基因检测确诊。肾上腺发育与肾上腺皮质激合成机制见于图lo

2XL-AHC

2.1XL-AHC发病机制概述

XL-AHC国外报道发病率为1/70000-1/12000000[7]，国内

尚无相关数据，患者多为男性，但也有女性病例[8]oDAX-1基因是多

种基因(包括SF-1基因在内)的转录共阻遏物，对类固醇激合成及肾

上腺、性腺发育起重要调控作用[9],当其发生突变或缺失，可导致肾上

腺皮质发育障碍、皮质激合成障碍及生精障碍，人类基因突变数据库

(HGMD)已报道的DAX-1基因突变有23种[10],其致病性突变主

要为移码和错义突变，少数为剪接位点突变[11],但在成年起病的患者

中已知的突变仅15种，大多为错义突变,仅有两个为移码突变(c.915delG

和c.l005delC)[9]oDAX-1基因缺失多以Xp21邻近基因缺失综合征

形式发生，常涉及甘油激酶缺乏症和杜氏肌营养不良的致病基因，主要表

现为低血糖、色沉着、电解质紊乱、发育迟缓及智力障碍，常被误诊为

单一疾病[12]。

2.2XL-AHC的临床特点

XL-AHC起病年龄呈双峰分布，大多在1岁内以肾上腺功能不全起

病［13］,少数男性患者成年后因生殖障碍得以诊断［14］。典型表现为

原发性肾上腺皮质功能不全、低促性腺激性性腺功能减退症及生殖功能

障碍三联征［15］,少数出现性早熟但机制尚不明确［8,1-17］,也存在

中枢性尿崩症［18］、孤立性醛固酮增多症［19］、继发性骨质疏松［20］

等特殊表现。基因型与临床表型并非一对应，基因型相同的患者临床表

型存在异质性［21］,可能与修饰基因、表观遗传及非遗传因有关［13］。

尽管为X连锁隐性遗传，女性携带者因X染色体失活偏倚也可出现青春期

延迟或肾上腺发育不良［22］。

2.3XL-AHC的治疗与随访

XL-AHC的治疗主要包括皮质激替代治疗、性发育异常管理以及

肾上腺危象抢救，应密切随访患者的生长发育情况，治疗后若仍有明显生

长发育障碍，应行生长激评估，必要时予以生长激替代治疗［23］。

皮质激替代治疗主