毒理学基本概念.ppt

*剂量-反应曲线的转换为通过数学的方法更加准确地计算某些重要的毒理学参数,如LD50、TD50、ED50等，并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换成直线。当把纵坐标的标示单位反应率改为反应频数时，对称S形曲线转换为呈钟形的高斯分布(Gaussiandistribution)曲线。由图可以看到，只有少数个体在低剂量或高剂量下发生效应，而大多数个体在中间剂量第54页，共96页，星期日，2025年，2月5日*发生效应，表现为正态分布。在该分布曲线下，如以使一半受试个体出现效应的剂量为中位数剂量，并以此为准划分为若干个标准差，则在其两侧1个、2个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的68.3％、95.5％和99.7％。将各标准差的数值均加上5(-3～+3变为2～8)，即为概率单位。每个概率单位相当于一个标准差面积下的反应频数所代表的反应率。第55页，共96页，星期日，2025年，2月5日*（4）“U”形曲线把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量-效应曲线。如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“U”形曲线。第56页，共96页，星期日，2025年，2月5日*图1个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线第57页，共96页，星期日，2025年，2月5日*5.“全或无”反应(allornoneresponse)在毒性试验中有时可见到“全或无”的剂量反应关系现象。这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。产生“全或无”反应的原因应根据具体情况进行分析和解释。第58页，共96页，星期日，2025年，2月5日*无论是对称还是非对称S形曲线，在其中间部分，即反应率50％左右，斜率最大，剂量的改变最易引起反应率的改变，即剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50％反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。如半数致死剂量(LD50)、半数中毒剂量(TD50)、半数效应剂量(ED50)等。第59页，共96页，星期日，2025年，2月5日*四、时间-剂量-反应关系时间-剂量-反应关系(time-dose-responserelationship，TDRR)是用时间生物学的方法来阐明化学毒物对于机体的影响。因为机体对于化学毒物具有处理能力，即生物转运和生物转化的能力。在此过程中，化学毒物的数量始终随时间的进程而发生变化。第60页，共96页，星期日，2025年，2月5日*这种时-量之间的密切关系可以直接影响到毒性作用的性质、强度以及发生时间，从而决定了化学毒物的毒性特点。例如，接触化学毒物后机体迅速出现中毒反应，说明该物质吸收和分布过程快速，作用直接；反之，则说明吸收或分布过程缓慢，或需经代谢活化后才能发挥作用。第61页，共96页，星期日，2025年，2月5日*确定剂量反应关系的意义更好地了解毒作用的性质和特点便于选择直线化方法，进行统计学处理便于进行内插和外推第62页，共96页，星期日，2025年，2月5日*第三节

毒性参数和安全限值第63页，共96页，星期日，2025年，2月5日*毒性上限参数致死剂量：①绝对致死量（LD100）②半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）③最小致死量（MLD，LD01）最大耐受剂量（MTD，LD0）毒性下限参数（1）观察到有害作用剂量（LOAEL）（2）有害作用阈（threshold）（3）末观察到有害作用剂量（NOAEL）非有害作用（1）最小有作用剂量（2）阈（threshold）（3）最大无作用剂量第64页，共96页，星期日，2025年，2月5日*一、致死剂量(一)绝对致死剂量(absolutelethaldose，LD100)化学毒物引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。如再降低剂量，即有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。因此，一般不把LD100作为评价化学毒物毒性大小或对不同化学毒物的毒性进行比较的指标。第65页，共96页，星期日，2025年，2月5日*(二)最小致死剂量(minimalletha